【摘 要】
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目的:香烟烟雾（cigarette smoke,CS）对女性的健康和生育能力有着极大的负面影响。CS暴露可诱导卵巢形态结构发生变化,并会干扰卵巢激素合成、影响卵泡的生长发育,对卵母细胞的质量及其线粒体功能也有一定影响。以往的研究发现,DNA损伤、氧化应激反应、颗粒细胞与卵母细胞之间异常的交互作用、以及自噬或凋亡的增加都可能与CS暴露诱导的卵巢组织损伤有关。然而,是否还有其他重要途径参与CS暴露导致
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81971459）； 辽宁省自然科学基金（No.2019-MS-361）； 345人才计划；
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目的:香烟烟雾（cigarette smoke,CS）对女性的健康和生育能力有着极大的负面影响。CS暴露可诱导卵巢形态结构发生变化,并会干扰卵巢激素合成、影响卵泡的生长发育,对卵母细胞的质量及其线粒体功能也有一定影响。以往的研究发现,DNA损伤、氧化应激反应、颗粒细胞与卵母细胞之间异常的交互作用、以及自噬或凋亡的增加都可能与CS暴露诱导的卵巢组织损伤有关。然而,是否还有其他重要途径参与CS暴露导致的卵巢组织损伤,目前尚不清楚。细胞焦亡是一种新近发现的以坏死性和炎症性为形式的程序性细胞死亡途径,其中由NLRP3炎性体参与介导的细胞焦亡目前研究最为广泛,然而NLRP3炎性体介导的细胞焦亡是否参与CS暴露引起的卵巢组织损伤,目前尚不清楚。组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2与卵泡发育有关,但是,HDAC1/2在CS暴露引起的卵巢组织损伤机制中发挥的作用、组蛋白去乙酰化酶的抑制剂曲古抑菌素A（trichostatin A,TSA）对CS暴露引起的卵巢组织损伤的治疗潜力以及NLRP3炎性小体介导的细胞焦亡在此过程中的作用,尚未有研究报道。因此,探究TSA对CS暴露导致的卵巢组织损伤的影响及机制,将为阐明香烟烟雾暴露导致女性卵巢受损的分子机制提供新的思路,为未来治疗吸烟引起的女性卵巢损伤和不孕提供新的靶点。研究方法:1、烟熏雌鼠动物模型的建立:将8周龄的雌性C57BL/6小鼠随机分成四组,即Control组、CS组、CS+TSA组和Control+TSA组。使用全身烟雾暴露系统,将小鼠暴露于香烟烟雾中120min（一支香烟20min,共6支）,每天两次,持续30天。在香烟烟雾暴露的同时,根据小鼠体重（0.6 mg TSA/kg体重）通过腹腔注射TSA,每两天一次,持续30天。2、卵巢组织样本的采集:通过HE染色的阴道涂片确定小鼠的发情周期阶段,同时将处于发情期阶段的小鼠进行安乐死并收集卵巢样本进行后续实验（固定或-80℃保存）。3、卵巢组织形态和结构的观察:通过HE染色,观察卵巢组织形态大小及其内部结构的变化。4、卵巢组织中HDACs、以及细胞凋亡、自噬和细胞焦亡相关蛋白的表达水平:通过Western blot技术和免疫组织化学染色的方法检测HDACs,以及凋亡相关蛋白（Caspase9,Cleaved-caspase3）,自噬相关蛋白（P62、LC3B）和细胞焦亡相关蛋白（NLRP3、Cleaved-caspase1、ASC及IL-1β）在卵巢中的表达水平。5、卵巢组织中的炎性细胞浸润情况:通过免疫荧光染色的方法对CD68标记的巨噬细胞进行计数,评估小鼠卵巢组织中的炎性细胞浸润状况。结果:1、香烟烟雾暴露对小鼠卵巢组织形态和结构的影响:CS暴露导致小鼠体重下降、卵巢总体积减少,进一步观察发现卵巢皮质发生萎缩、髓质处的血管收缩以及卵泡总数减少（其中原始卵泡数目显著降低）;2、香烟烟雾暴露引起卵巢组织HDAC1/2表达上调;3、TSA抑制香烟烟雾暴露引起的HDAC1/2的激活,改善香烟烟雾暴露引起的卵巢结构损伤;4、香烟烟雾暴露和TSA治疗对卵巢Caspase9和Cleaved-caspase3蛋白的表达水平没有显著影响;5、香烟烟雾暴露引起卵巢组织自噬抑制,而TSA恢复了自噬相关蛋白的水平:CS暴露导致卵巢自噬受到抑制（LC3B II的蛋白水平和LC3B II/I的比值显著降低,而P62累积）,TSA恢复了上述自噬相关蛋白的水平。6、香烟烟雾暴露导致的卵巢组织细胞焦亡激活,而TSA可以抑制香烟烟雾暴露激活的细胞焦亡:CS暴露导致卵巢细胞焦亡激活（NLRP3,Cleaved-caspase1,ASC和IL-1β的表达水平升高）,TSA抑制了焦亡的激活;7、香烟烟雾暴露小鼠卵巢组织中CD68标记的巨噬细胞数量增加,而TSA抑制了香烟烟雾暴露诱导的炎性细胞浸润。结论:1、香烟烟雾暴露通过抑制自噬和激活细胞焦亡诱导小鼠卵巢组织损伤。2、曲古抑菌素A有效缓解香烟烟雾暴露引起的卵巢组织损伤,TSA可能是通过抑制HDAC1/2进而恢复自噬水平和抑制细胞焦亡激活,最终缓解香烟烟雾暴露诱导的卵巢组织损伤。
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