目的:钠-葡萄糖协同转运蛋2（sodium-dependent glucose cotransporter 2,SGLT2）抑制剂是目前糖尿病治疗的新型药物。其可选择性地抑制SGLT2的活性,减少尿糖的重吸收而增加糖排泄,从而实现降低血糖的目的。结合文献与对实验室先前开发的多种SGLT2抑制剂分子结构的分析研究,我们发现SGLT2抑制剂的糖环葡萄糖环的修饰与改造可对药物活性产生较大影响,虽然由于糖环上多个羟基的化学环境相似,改造具有很大的困难,并且少有相关文献报道,但糖环的改造对SGLT2抑制剂构效的认识有着重大意义,为了考察糖环结构对SGLT2抑制剂活性的影响,了解药物分子构效关系,我们以已上市的dapagliflozin为先导化合物,对其糖环结构进行了修饰改造,并通过活性测试进行了筛选,使我们明确改造的方向,为进一步新型药物分子设计提供思路。方法:根据实验室前期的研究,我们设计了三种改造方案:（1）通过6-脱氧结构改造,我们合成了6-脱氧反式环己基结构的SGLT2抑制剂I-1;（2）通过3-羰基结构改造,我们合成了3-羰基dapagliflozin（II-1）,同时考虑到生产需要和避开专利,我们以先构建3-羰基葡萄糖,后构建碳糖苷为策略,采用汇聚式的合成方法,经过多次试验最终确定了II-1的合成路线;（3）3,6-脱水结构改造,分析对比之前的实验结果,我们发现dapagliflozin分子中的3-OH和6-OH可能不是活性必需基团,因为将其分子中的3-OH和6-OH分别还原后得到的3-脱氧dapagliflozin和6-脱氧dapagliflozin均与dapagliflozin有相似活性。故此,为了考察3-OH和6-OH同时改造对SGLT2抑制剂分子活性的影响,我们进一步设计了3,6-脱水-dapagliflozin。结果:通过化学合成我们得到了目标化合物6-脱氧糖苷类抑制剂、3-羰基葡萄糖苷类SGLT2抑制剂、3,6-脱水糖苷类SGLT2抑制剂,通过¹H-NMR、¹³C-NMR和HR-MS、IR分别表征了它们的结构,并以dapagliflozin作为阳性对照药,进行了体外活性测试和体内抗血糖活性评价。利用细胞实验测得三个化合物的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为1.4 n M、1.0 n M、290 n M(IC₅₀Dapagliflozin:1.3 n M)。结论:分析实验结果,我们可以得出以下结论:（1）SGLT2抑制剂分子内的葡萄糖环6-OH为非活性必需基团,脱氧改造后可改善原抑制剂的抑制活性和h SGLT2选择性;（2）3-OH位也可作为修饰部位,得到的3-羰基SGLT 2抑制剂对h SGLT2的选择性较母体均有提高;（3）抑制剂分子的空间构型与其抑制活性有很大的关系,在以后的抑制剂分子模型设计时需要着重考虑。我们开发的II-1的合成路线也开辟了合成各类3羰基C-糖苷的一种通用方法,为拓展糖类衍生物的应用提供了良好的工具。该新合成工艺,具有稳定性好和易操作的优点,并具有自主知识产权,为II-1的进一步开发利用提供了保障。