目的：PPAR-γ作为配体依赖的核因子,除了经典的调节糖、脂代谢作用外,其抗炎等作用近年受到广泛关注。本研究运用牛血清γ球蛋白(bovine gammaglobulin, BGG)建立IgA肾病大鼠模型,并观察PPAR-γ激动剂在本病发生中的作用及其与替米沙坦的协同治疗效果和PPAR-γ与TLR4的相互关系。方法：77只雄性Lewis大鼠,体重40-55g,饲养温度25℃,12h昼夜轮替,自由饮食,适应性喂养1周后随机分为5组：①对照组(Control, n=18):自由饮用6mmol/l的盐酸酸化水；②IgA肾病组(IgAN,n=28):自由饮用含0.1%BGG的6mmol/l盐酸酸化水,连续9周,其后连续3天尾静脉注射1mg BGG;③吡格列酮组(Pio,n=9)：将吡格列酮药片研磨成粉,每天取1g溶于90m1生理盐水制成悬浊液,用前摇匀,按3m1/只灌胃4周；④吡格列酮+替米沙坦组(Pio+ARB, n=10):将吡格列酮、替米沙坦药片研磨成粉,每天分别取1g和0.3g溶于120m1生理盐水制成悬浊液,用前摇匀,按3m1/只灌胃4周；⑤TLR4抑制剂组(TAK242,n=12)：将配置好的TLR4抑制剂TAK242脂肪乳剂按7.5ml/kg连续8天尾静脉注射。分别于第4周末、第6周末、第9周末测各组大鼠尿白蛋白/肌酐(ACR),显微镜下行尿红细胞计数,腹主动脉采血检测血肌酐和尿素氮,光镜下观察肾脏病理损害,用RT-PCR法检测各组肾组织PPAR-γ mRNA和TLR4 mRNA的表达,Western Blot方法检测肾组织PPAR-γ蛋白、TLR4蛋白和IL-1p蛋白的表达情况,免疫荧光检测肾小球IgA沉积情况。结果：①第9周末造模结束后,模型组尿白蛋白/肌酐明显高于对照组(4.45 ±1.33mg/mmol vs 2.89±0.96mg/mmol, P=0.05)。尿红细胞计数两组无明显差别。与对照组相比,模型组大鼠SCr、BUN、ALT、AST均无明显变化(均P>0.05)模型组大鼠与对照组相比,肾脏组织系膜细胞及系膜基质增生明显,肾小球横截面细胞数明显增多(51±4个 vs 41±2个,P<0.01),肾小球体积明显增大,少数肾小管上皮细胞肿胀,间质轻度炎性细胞浸润。对照组肾小球免疫荧光未见IgA沉积,模型组肾小球可见亮绿色团块状或絮状IgA沉积。②与对照组相比,IgA肾病组ACR明显升高(1.72±0.41mg/mmol vs 1.27±0.15mg/mmol),差异有统计学意义(P=0.013)；吡格列酮组尿ACR与对照组相比无明显差异(1.13±0.44mg/mmol vs 1.27±0.15mg/mmol,P=0.41)但显著低于IgA肾病组(1.13± 0.44mg/mmol vs 1.72±0.41mg/mmol,P=0.015)；吡格列酮+替米沙坦组ACR与对照组相比无明显差异(1.01±0.45mg/mmol vs 1.27±0.15mg/mmol,P=0.41)但显著低于IgA肾病组(1.01±0.45mg/mmol vs 1.72±0.41mg/mmol,P=0.00)。吡格列酮组与吡格列酮+替米沙坦组ACR无显著差异(1.01mg/mmol±0.45 vs 1.13 ±0.44mg/mmol,P=0.18)。与对照组相比,IgA肾病组肾小球横截面细胞数量明显增多(50±8个 vs 40±6个,P=0.03),肾小球体积明显增大,少数肾小管上皮细胞肿胀,间质轻度炎性细胞浸润；吡格列酮组与对照组相比肾小球横截面细胞数量无明显差异(46±6个vs40±6个,P>0.05),吡格列酮组与IgA肾病组相比,肾小球横截面细胞数量减少未达到统计学意义(46±6个vs 50±8个,P=0.23),肾小管基本正常,间质未见明显炎性细胞浸润；吡格列酮+替米沙坦组与对照组相比肾小球横截面细胞数量无明显差异(41±4个 vs 40±6个,P>0.05)但显著低于IgA肾病组(41±4个 vs 50±8个,P=0.03)。与吡格列酮组相比,减少未达到统计学差异(41±4个 vs 46±6个,P=0.08),肾小管正常,间质未见明显炎性细胞浸润。与对照组相比,IgA肾病组血清IL-1β水平和肾组织IL-1β蛋白的表达均明显升高(47.45±12.91pg/ml vs 34.49±12.09pg/ml,P=0.01;0.46 ±0.21 vs 0.27±0.10,P=0.04);吡格列酮组与对照组相比血清IL-1β水平和肾组织IL-1β蛋白的表达均无明显差异(39.06±17.92pg/ml vs 34.49±12.09pg/ml,P>0.05；0.32±0.15 vs 0.27±0.10,P=0.45),与IgA肾病组相比,血清IL-1β水平和肾组织IL-1β蛋白的表达降低均无统计学差异(39.06±17.92pg/ml vs 47.45 ±12.91pg/ml,P=0.30；0.32±0.15 vs 0.46±0.21,P=0.19);吡格列酮+替米沙坦组与对照组相比,血清IL-1β的水平和肾组织IL-1β蛋白的表达基本相同(34.49 ±14.55pg/ml vs 34.49±12.09pg/ml,P>0.05；0.28±0.09 vs 0.27±0.10,P=0.94)但均显著低于IgA肾病组(34.49±14.55pg/ml vs 47.45±12.91pg/ml,P=0.04;0.28 ±0.09 vs 0.46±0.21,P=0.04)。与吡格列酮组相比,吡格列酮+替米沙坦组血清IL-1β和肾组织IL-1β蛋白的表达水平均未达到统计学差异(34.49±14.55pg/ml vs 39.06±17.92pg/ml,P=0.59;0.28±0.09 vs 0.32±0.15,P=0.46)。与对照组相比,IgA肾病组大鼠肾组织PPAR-γ蛋白的表达明显升高(0.64±0.14vs0.42±0.04,P=0.03), PPAR-γmRNA的表达无显著差异(1.20±0.42 vs 0.98±0.03,P=0.39)；吡格列酮组与对照组相比,PPAR-y蛋白和mRNA的表达均明显增加(0.71±0.19vs 0.42±0.04,P=-0.03；1.58±0.20 vs 0.98±0.03,P=-0.001)。与IgA肾病组相比,吡格列酮组PPAR-y蛋白和mRNA的表达升高未达到统计学意义(0.71±0.19 vs0.64±0.14,P=0.44；1.58±0.20 vs 1.20±0.42,P=0.15)；吡格列酮+替米沙坦组与对照组、IgA肾病组相比,PPAR-y蛋白和mRNA的表达均无统计学差异(均P>0.05)。与吡格列酮组相比,吡格列酮组+替米沙坦组PPAR-y蛋白和mRNA的表达均明显降低(0.56±0.08 vs 0.71±0.19,P=-0.047；1.02±0.17 vs 1.58±0.20,P=0.005)。③与IgA肾病组相比,TLR4抑制剂组ACR显著降低(1.13± 0.44mg/mmol vs 1.72±0.41mg/mmol, P=0.015),光镜下系膜细胞和系膜基质明显减少,肾小球横截面细胞数明显降低(35±3个 vs 45±3个,P<0.01),血清IL-1p和肾组织IL-1p蛋白的表达无统计学意义(30.20±4.93pg/ml vs 32.99±5.64pg/ml,0.56±0.22 vs 0.63±0.17,均P>0.05),PPAR-γ的蛋白表达明显增加(0.86±0.20 vs 0.65±0.13,P=0.03),PPAR-γ的mRNA表达无统计学差异(1.00±0.54vs0.87±0.35,P=0.63)。与IgA肾病组相比,吡格列酮组TLR4蛋白的表达明显降低(0.12±0.03 vs 0.21±0.05,P=0.001),TLR4 mRNA的表达降低未达到统计学差异(0.78±0.21vs0.95±0.09,P=0.13)。结论：①用口服BGG酸化水9周,尾静脉注射BGG 3天的方法可以建立轻-中度IgA肾病大鼠模型。②在IgA肾病动物模型中,PPAR-γ激动剂吡格列酮、血管紧张素受体阻断剂替米沙坦均可以降低炎症因子的水平,降低蛋白尿,抑制系膜细胞和系膜基质的增殖,改善IgA肾病。替米沙坦对吡格列酮的协同治疗效果不明显。③TLR4抑制剂TAL242可以改善IgA肾病,降低蛋白尿,改善系膜细胞和系膜基质的增殖,在IgA肾病动物体内,TLR4与PPAR-γ可以相互抑制,相互影响。