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背景和目的大部分心脏外科手术都需要在体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)技术支持下完成,但是CPB所引发的全身炎症反应(systemic inflammatory response, SIR)可造成包括心、肺在内多个脏器的功能损害。心肌损伤在CPB中不可避免会发生,严重时可造成术后心脏功能损害,表现为心律失常、心衰等并发症。急性肺损伤(acute lung injury, ALI)是SIR在肺脏的集中表现,以肺内弥漫性炎症细胞浸润、肺毛细血管通透性增加和低氧血症为特征。心内直视手术术后急性呼吸功能不全的发生率高达15%-30%,由其导致的死亡人数占术后总死亡人数的30%。因此,抑制CPB中全身炎症反应,探索有效的心肺保护措施是临床研究热点。目前,较为确定的SIR治疗药物有：类固醇类药物、乌司他丁、肝素和其他葡萄糖胺聚糖、磷酸二酯酶抑制剂如米力农和氨力农、抗氧化剂以及硝普钠等。但临床应用中存在疗效不满意和/或不良反应严重的问题,至今仍无安全有效的治疗药物。莨菪类药物应用于ALI治疗多年,近年来,山莨菪碱在SIR的防治方面也取得了显著成绩,但因其对胆碱受体亚型无选择性以及副作用大,限制了其临床应用。盐酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochloride, PH)具有选择性M1、M3受体激动作用,对M2受体无明显作用,副作用少,为临床应用提供了新选择。近来研究表明,PH具有改善微循环、降低毛细血管壁通透性、细胞保护以及减少溶酶体释放等作用,提示PH可能对ALI具有治疗作用,对CPB相关SIR也具有治疗作用。因此,本研究以CPB下瓣膜置换术患者为对象,观察PH对CPB患者的心肺保护作用并探讨其机制是否与抑制CPB相关SIR有关,并为PH在脏器保护方面的临床应用提供剂量理论依据。全文分为二部分进行研究。材料和方法1.盐酸戊乙奎醚对CPB下瓣膜置换术患者的心肌保护作用择期行心脏双瓣瓣膜置换术患者60例,分为常规组(C组)、盐酸戊乙奎醚组1(P1组)、盐酸戊乙奎醚组2(P2组),每组20例。P1组、P2组盐酸戊乙奎醚剂量分别为0.05mg/kg和0.1mg/kg,均用生理盐水稀释至10ml,于切皮即刻经中心静脉缓慢注入,C组则给予等容量生理盐水。于体外循环开始前(T1)、主动脉阻断后30min(T2)及主动脉开放后30min(T3)取右心耳组织,观察核转录因子-кB(NF-кB)转录活性。并分别于静脉注射PH前(T1)、主动脉阻断后30 min(T2)、主动脉开放后30min(T3)、4h(T4、24h(T5)抽取桡动脉血,检测血浆肿瘤坏死因子-a(TNF-a)及心肌肌钙蛋白I(cTn-I)水平。并记录上述各时间点的MAP、CVP、HR。2.盐酸戊乙奎醚对CPB下瓣膜置换术患者肺功能的影响试验对象、试验分组以及给药方法同第一部分。取第一部分各时间点采集的桡动脉血1ml做血气分析,记录PaCO2和PaO2值,并记录各时间点的吸入氧浓度(FiO2),以计算呼吸指数(RI)和氧合指数(OI)。并分别于气管插管后10min(静脉注射盐酸戊乙奎醚前)、30min、CPB前即时、CPB后30min及60min记录呼吸机上潮气量(VT)、气道峰压(Pmax)及呼气末气道正压(PEEP)值,以计算肺动态顺应性(Cd)。结果1.盐酸戊乙奎醚对CPB下瓣膜置换术患者的心肌保护作用1.1三组患者心肌细胞NF-кB转录活性于T2、T3时较CPB前明显升高,差异有统计学意义(P<0.01)。盐酸戊乙奎醚能显著降低T2、T3时点的心肌细胞NF-кB转录活性(P<0.05),但P1与P2两组间差异无统计学意义(P>0.05)。1.2三组患者血浆TNF-α水平在T3-T5时点较静脉注射PH前明显升高(P<0.01),P1、P2组血浆TNF-α水平较C组显著降低(P<0.05),但P1、P2两组间差异无统计学意义(P>0.05)。1.3三组患者血浆cTn-I水平在T2-T5时点较静脉注射PH前明显升高(P<0.01),P1、P2组血浆cTn-I水平较C组显著降低(P<0.05),但P1、P2两组间差异无统计学意义(P>0.05)。2.盐酸戊乙奎醚对CPB下瓣膜置换术患者肺功能的影响2.1 P1、P2组RI在T1时与C组相比差异无统计学意义(P>0.05)；在T2到T5时间段,与C组相比,P1和P2组的RI显著低于C组,差异有统计学意义(P<0.01),而P1与P2组间差异无统计学意义(P>0.05)。2.2 P1、P2组OI在T1时与C组相比差异无统计学意义(P>0.05)；在T2到T5时间段,与C组相比,P1和P2组的OI显著高于C组,差异有统计学意义(P<0.01),而P1与P2组间差异无统计学意义(P>0.05)。2.3 P1、P2组Cd在气管插管后10min与C组相比差异无统计学意义(P>0.05)；在气管插管后30min以及CPB前后各时间点,与C组相比,P1和P2组的Cd显著高于C组,差异有统计学意义(P<0.01),而P1与P2组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论1.体外循环介导的全身炎症反应可引起心肌细胞NF-кB转录活性、血浆TNF-α及cTn-I水平升高,盐酸戊乙奎醚可以通过抑制全身炎症反应减轻心肌损伤,对体外循环患者的心肌具有保护作用。2.盐酸戊乙奎醚可明显降低体外循环患者RI、升高OI及Cd,改善肺功能状态,具有肺保护作用。