骨骼是不断更新的动态组织。机械负荷（力学刺激）是调节骨平衡和骨重建的关键因素，通过改变骨骼形态和结构增强或降低骨容量和强度以适应环境力学刺激的变化。研究表明，骨骼在生长期对生理负重的刺激最为敏感，而青春期后，负重活动对于骨密度和骨强度的维持至关重要。而废用导致的力学刺激减少可引起骨容量减少和骨强度下降，最终导致骨质疏松，多见于颅脑、脊髓等神经损伤或严重外伤而卧床制动的患者，负重活动显著减少的老年人群以及暴露在空间失重环境中的航天员。其中，与老年生理性废用导致的骨质疏松具有相同病理学特点的失重性骨质疏松，从人类第一次进入太空开始就成为航天医学研究的热点和有待急需解决的问题。但是，目前由于失重性骨质疏松的分子机制尚不清楚，所以目前缺乏行之有效的对抗措施。既往研究表明，CKIP-1是E3泛素连接酶Smurf1辅助活化剂，可负向调控成骨细胞功能和骨形成。但是，CKIP-1是否参与失重性骨质疏松的发病尚无定论。因此，本文中对CKIP-1在失重性骨质疏松发生及进展中的作用及机制进行初步研究和探讨。　　首先，我们比较了不同年龄阶段（3、6、12、18月龄）野生型（CKIP-1+/+）和CKIP-1基因敲除型（CKIP-1-/-）小鼠胫骨近端干骺端的骨形态学变化，我们的发现CKIP-1+/+及CKIP-1-/-小鼠在整个生长、发育、成年、老化过程中未见显著的外观表型差异，但CKIP-1+/+小鼠随年龄增长成骨细胞功能下降，骨形成能力降低，表现为显著的骨量减少及骨强度降低，而骨组织中的CKIP-1mRNA水平呈升高趋势。CKIP-1-/-小鼠随年龄增长同样出现骨量减少及骨强度降低，其骨量丢失幅度明显低于同窝对照WT小鼠，表明CKIP-1在年龄相关性骨丢失中发挥重要的作用，负向调控成骨功能。　　然后建立小鼠和原代前成骨细胞失重模型，在动物整体水平和细胞水平研究和探讨CKIP-1在失重性骨丢失中的作用。与对照组相比，CKIP-1+/+与CKIP-1-/-小鼠尾吊28天后均出现骨形成下降、骨量减少，但CKIP-1-/-小鼠对失重引起的骨丢失表现出明显的抵抗效应，尾吊28天后骨容量、骨强度、成骨细胞功能均高于野生型同窝对照小鼠。尾吊小鼠胫骨骨组织mRNA基因芯片分析显示:和CKIP-1+/+同窝小鼠比较，CKIP-1-/-小鼠MAPK信号通路部分基因转录表达增强。CKIP-1-/-小鼠颅骨原代前成骨细胞的增殖、分化能力优于CKIP-1+/+小鼠:经历120小时回转模拟失重后，CKIP-1+/+原代成骨细胞CKIP-1表达增加，具有一定的时间依赖性，而MEKK2表达下降，但Smurf1表达不受失重和时间影响。提示CKIP-1在失重性骨丢失中是通过增加MEKK2的降解，抑制下游转录因子AP-1活性实现的。　　最后，我们使用RNA干扰技术，利用香港浸会大学张戈教授研究团队研发的第二代“CKIP-1-siRNA成骨细胞靶向递送系统”特异性静默成骨细胞CKIP-1转录后表达，验证CKIP-1基因静默对失重性骨质疏松挽救治疗作用。我们发现WT小鼠给予尾静脉注射“CH6-LNPs-siRNA”抑制CKIP-1mRNA水平后可部分逆转由尾吊导致的骨量减少。　　本研究提示生理性废用和失重可导致CKIP-1表达增加进而影响MEKK2的表达及下游转录因子的活性，抑制成骨细胞功能及骨形成，导致骨质疏松的发生和进展。敲除或静默CKIP-1基因抑制其表达可部分逆转失重导致的骨形成减少，对失重性骨质疏松具有一定的对抗作用。