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研究目的智力低下/脑发育迟滞(mental retardation/brain development retardation MR/BDR)病因复杂,65%-80%原因不明,临床上常用的检测方法(如：传统的细胞遗传学检测、免疫荧光原位杂交技术及多重链接依赖的探针扩增技术)分辨率低下或不能在全染色体范围内精确定位致病片段及致病候选基因,而仅凭临床表现不但难以明确诊断,也给基因型和表型的关联分析带来困难,不便于疾病的深入研究,也给遗传咨询带来挑战。研究采用单核苷酸多态性比较基因组杂交芯片(SNP-aCGH),对不明原因智力低下/脑发育迟滞患儿以及Angelman综合征患儿予全染色体扫描,分析异常拷贝数,寻找致病区域或致病候选基因,并探讨SNP-aCGH技术在MR/BDR遗传分子诊断中的应用,为明确诊断和遗传咨询提供帮助。研究方法第一部分：①收纳不明原因MR/BDR患儿(92例)。②予SNP-aCGH全染色体扫描,将异常拷贝数结合表型关联分析,找到致病区域或致病候选基因。③将阳性病例(携带致病拷贝数或可疑致病拷贝数的病例)与阴性病例在一般表型方面予统计学比对分析。第二部分：①收纳临床表型符合国际上关于Angelma n综合征诊断标准的患儿11例。②均予脑电图、智力测评和SNP-aCGH全染色体扫描,找到致病区域或致病候选基因,并予基因病理分型和表型关联分析,针对不同再发风险,提供遗传咨询。结果第一部分：①92例不明原因M4R/BDR的患儿中,携带拷贝数异常者10例,检出率10.86%。携带亚端粒区异常拷贝者8例,检出率8.7%。携带非亚端粒异常者5例,检出率5.4%。MR/BDR相关异常拷贝数累及不同亚端粒区共10个(9p、21q、3p、2p、15q、4p、12p、22q、16p、17p),累及不同非亚端粒区7个(1p、4q、2p、14q、15q、12q、22q)。其中,不同缺失区域共11个,长度：1.05Mb-8.8Mb。不同重复区域8个,长度：1.33Mb-31.25Mb。②诊断9p重复综合征1例,候选基因：DOCK8、VLDLR。基因(CRBN)断裂的1例。诊断第五指综合征(Coffin-Siris syndrome)合并15q26.3-qter缺失1例,前者候选基因SOX11,后者LINS1。诊断12p13.3微缺失综合征1例,候选基因：ELKS、ERCl。诊断22q13缺失综合征1例,候选基因：SHANK3。诊断ATR-16综合征合并17p13.3微重复综合征2例,前者主要候选基因：SOX8,后者：LISI、YWHAE。③阳性病例与阴性病例经统计学比对：在性别构成比例、特殊面容、智力(intelligence quotient IQ)低下轻重程度、惊厥史、家族史方面无明显统计学差异。在生长迟缓、内脏畸形、低出生体重儿(low birth weight infant LBW)、早产儿方面存在统计学差异。第二部分：①11例患儿遗传诊断为AS,缺失型10例,其中Ⅱ型缺失6例,Ⅰ型缺失4例,单亲二倍体(uniparental disomy UPD)1例。②15q11-q13为染色体异常拷贝区域,根据其起始范围,查阅人类孟德尔遗传在线基因库(OMIM),明确缺失片段中主要涉及以下基因：MKRN3,MAGEL2, NDN,SNRPN,SNURE,GABRB3.GABRA5.GABRG3.UBE3A.OCA2,ATP10A。③缺失型患儿身高及体重较正常同龄儿低3-5个标准差,UPD患儿低于1.5个标准差。Gesell评估显示Ⅰ型缺失为重度、极重度智力残疾；Ⅱ型缺失为中度智力残疾；UPD患儿为轻度智力残疾。1例Ⅱ型缺失和UPD患儿脑电图提示偶发棘波,另1例Ⅱ型缺失,为界限性脑电图,其余患儿均为阵发性中高波幅的棘波、慢波、棘慢波(2.5-3HZ)。结论第一部分中阳性病例除了不同程度的MR/BDR外,几乎均伴有生长落后,大部分伴内脏畸形、低出生体重儿病史、早产儿病史。亚端粒区域与MR/BDR密切相关,但非亚端粒区域突变可疑致病,亦不容忽视。第二部分：缺失型AS临床表现较UPD严重,Ⅰ型缺失较Ⅱ型缺失更严重。SNP-aCGH技术能高分辨地检出拷贝数变异的起始位点为寻找MR/BDR的致病基因有效缩小范围,明确异常片段中所涉及的基因,有利于表型与基因型的关联分析,有利于疾病的深入研究,并提供针对性的遗传咨询。