牦牛(Bos grunniens)是生活在青藏高原高寒高海拔地区的大型家畜。人类在7,300年前就开始驯养牦牛来满足自身对衣食住行等生产生活资料的需求,因此牦牛的驯化为青藏高原地区农牧业的发展奠定了基础。驯化牦牛的野生祖先-野牦牛虽然濒危但依然存活,主要分布在青藏高原西部的可可西里地区。由于牦牛的驯化环境相对封闭,牦牛因此也成为了研究大型动物驯化的模式物种。有害突变是指发生在基因组蛋白编码区保守位置上的突变,通常会影响蛋白功能,从而影响生物的表型和性状,降低生物的适合度和适应性。动植物的驯化过程通常会导致家养群体积累大量有害突变,因此评估驯化动植物基因组中有害突变发生的频率、分布以及对表型的影响是当前研究的热点,对于全面理解驯化的遗传效应和品种改良具有十分重要的作用。本文基于之前发表的高质量牦牛基因组和群体基因组数据,系统鉴定了驯化牦牛基因组中的有害突变位点,证实了有害突变在驯化牦牛群体中积累,并讨论了有害突变基因的功能,主要发现如下:首先,基于59头家牦牛和13头野牦牛的基因组重测序数据评估了牦牛基因组上有害突变位点情况。采用PROVEAN,PolyPhen2和SIFT4G三个软件鉴定结果,以及取交集的方法,并采用严格的过滤标准,在家牦牛中鉴定出3,187个有害突变位点,涉及2,586个基因;在野牦牛中鉴定出2,067个有害突变位点,涉及1,701个基因。其次,根据有害突变在驯化牦牛基因组中的积累情况,在家牦牛群体中找到1,386个私有有害突变位点,在野牦牛群体中找到266个私有有害突变位点;在家牦牛选择扫荡区域发生有害突变的概率约为全基因组的2倍,同时选择扫荡区比非选择扫荡区包含更多的突变位点,证实了家牦牛在经历人工选择后积累了较多的有害突变。此外,通过GO富集分析,评估了家牦牛和野牦牛私有有害突变基因的功能,发现驯化牦牛的私有有害突变基因主要与感官知觉和应激反应相关,而野牦牛的私有有害突变基因没有任何显著的富集。最后,我们将家牦牛的837个私有有害突变基因与人类孟德尔疾病数据库进行了比对,识别出36个与孟德尔遗传疾病相关的基因,包含8个与感官知觉(嗅觉、视觉、听觉)相关的基因、3个与骨骼发育相关的基因、4个神经系统发育相关的基因以及8个与免疫系统及DNA修复相关的基因。本研究从全基因组水平系统鉴定了驯化牦牛的有害突变,构建了牦牛有害突变变异图谱,详细评估了驯化牦牛和野生牦牛群体间有害突变位点和基因的差异,并找到与疾病相关的有害突变基因,后续可以对这些基因进行功能实验验证,能够为遗传疾病研究和遗传缺陷改良提供重要基础。本研究不仅能加深对牦牛驯化遗传基础的理解,也能为今后牦牛及其他牛科家畜分子育种工作提供有价值的资源。