研究背景及目的噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是一种异常的高炎症、高铁蛋白免疫反应综合征,由T细胞驱动,并伴有潜在的致命细胞因子风暴,最终引起多脏器功能衰竭甚至死亡。根据发病机制分为原发性(遗传性)HLH和继发性(获得性)HLH,遗传性或原发性HLH由几种遗传异质性疾病组成,包括家族性HLH 2-5,Griscelli综合征Ⅱ型和Ⅹ连锁淋巴增生综合征等。原发性HLH主要发生在儿童时期,可能是由感染诱发的。与原发性HLH一样,获得性或继发性HLH不是独立的疾病实体。相反,继发性HLH代表可能在多种情况下发生的一组疾病,多见于成人。最常见的诱因是感染,尤其是感染诸如爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)时易发生HLH。但是,该疾病也可以由某些恶性肿瘤,自身免疫或自身炎性疾病诱发。由于它们的罕见性,以及诱因和临床结果的异质性,HLH继发形式的诊断和治疗仍然具有挑战性。HLH的特征与肿瘤特征之间的实质重叠使得在恶性情况下发生HLH的鉴定非常困难。恶性肿瘤相关性 HLH(Malignancy-associated hemophagocytic syndrome,M-HLH)尤其是淋巴瘤相关性噬血细胞综合征(Lymphoma-associated haemophagocytic syndrome,LAHS)是继发性噬血细胞综合征(Secondary hemophagocytic syndrome,sHPS)的重要病因之一,发病率随着年龄的增长而增高,其病情进展快,临床早期诊断困难,病死率高,因此,早期诊断及初始治疗对改善淋巴瘤相关性HLH至关重要,本研究的目的是回顾性分析淋巴瘤相关性HLH患者的临床特征,治疗和预后因素,以提高对该类疾病的认识,做到早期诊断,早期治疗。研究方法回顾性分析2012年12月至2018年12月于郑州大学第一附属医院确诊为LAHS患者的临床资料研究结果共有43例患者被确诊为LAHS,其中男25例,女18例,中位年龄为37岁,年龄18-78岁。诊断为NK/T细胞淋巴瘤的患者27例,占全部LAHS患者的62.8%。其中最常见的组织病理学类型是结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKL)占21(48.8%)。B细胞淋巴瘤均为弥漫性大B细胞淋巴瘤占14例(32.6%),其余为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤2例(4.6%),皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤2例(4.6%),霍奇金淋巴瘤2例(4.6%),间变性大细胞淋巴瘤1例(2.3%)和外周T细胞淋巴瘤1例(2.3%)。淋巴瘤诱发的HLH即HLH发病时间为淋巴瘤初诊或复发时的占37例(86%),而化疗相关的HLH即化疗中或维持治疗阶段发生的HLH占6例(14%),其中HLH发生距淋巴瘤诊断时间为0-32个月不等,中位时间为6个月。最常见的临床症状和体征是发热(100%),其次是脾大(86%),肝大(39.6%),水肿(25.6%),皮肤粘膜出血(25.6%),多浆膜腔积液(25.6%)和黄疸(23.3%)。关于实验室检查结果,最常见的是高铁蛋白血症(100%),高乳酸脱氢酶血症(76.7%),低纤维蛋白原血症(65.1%),Ⅲ/Ⅳ级血小板减少症(62.8%),高甘油三酯血症(62.8%),Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少症(48.8%)和严重贫血(16.3%)。有外周血EBV病毒阳性者占17例(39.6%)(其中有5例患者无EBV检测结果)。43例患者中骨髓中有吞噬现象的有32例(74.4%)。使用Kaplan-Meier分析发现,NK/T细胞LAHS患者的OS较B细胞LAHS患者差,LDH高、低纤维蛋白原血症与存活率降低显着相关(P=0.001,0.001),初始诱导治疗加入依托泊苷与行造血干细胞移植的患者预后相对较好。此外,多因素分析表明,老年、脾大、中性粒细胞绝对值低、血小板低、乳酸脱氢酶高和甘油三酯浓度高是所有LAHS患者的独立预后因素。研究结论1.成人淋巴瘤相关性HLH早期临床表现多不典型,凡有淋巴瘤患者伴有高热、血细胞减少症、凝血功能异常和/或高铁蛋白血症应高度怀疑淋巴瘤相关性HLH。2.成人淋巴瘤相关性HLH以NK/T细胞淋巴瘤最多,其中又以ENKL发生率最高。3.成人淋巴瘤相关性噬血细胞综合征患者病情进展快,病死率高,早期诊断和适当的免疫化学疗法加上HSCT对于改善结果至关重要。4.HSCT是延长淋巴瘤相关性HLH患者生存的有效途径。5.淋巴瘤相关性HLH的总体预后差,其中NK/T细胞LAHS患者预后更差,LDH高、纤维蛋白原低的患者预后较差。老年、脾大、中性粒细胞绝对值低、血小板低、乳酸脱氢酶高和甘油三酯浓度高是所有LAHS患者的独立预后因素。