目的:长春瑞滨(vinorelbine,VRB)是由法国皮尔·法伯公司研发的半合成长春碱类物质,为抗有丝分裂的细胞周期特异性药物,本品为广谱抗肿瘤药物。长春瑞滨用于转移性乳腺癌、卵巢癌及非小细胞肺癌的治疗。长春瑞滨在使用中不良反应较其他长春碱类药物略轻,但是在给药过程中还是会有很多不良反应。主要为骨髓抑制导致的红细胞、白细胞、血小板减少,脱发,手脚麻木等。　　 脂质体作为抗肿瘤药物的载体,它可以减少药物在正常组织的分布,增加药物在肿瘤组织的蓄积量,从而改善药物的治疗指数。传统的脂质体在体内很容易被免疫系统识别和吞噬,因此脂质体可能还没有到达靶区,就已经被机体清除掉了而无法发挥其靶向作用。长循环脂质体又称隐形脂质体,能够阻止巨噬细胞对脂质体的识别和摄取,从而延长脂质体在血中的循环时间,进而借助EPR效应富集到肿瘤组织中,最终实现肿瘤的被动靶向。此外,长循环脂质体由于表面覆盖了聚乙二醇(PEG)亲水保护层,能够避免脂质体聚集,可以提高其在储存期内的稳定性。　　 基于以上考虑,本研究采用长春瑞滨为模型药物,研究其PEG修饰的脂质体制剂,以使所输送药物定向释放、提高药物的治疗指数、降低药物的毒性,并且提高药物的稳定性。　　 方法:在预实验的基础上初步确定长春瑞滨脂质体的制备方法:首先制备以不同铵盐(如硫酸盐、对羟基苯磺酸盐、磺基水杨酸盐)为内相的空白脂质体,然后通过柱透析法置换外相溶液,然后将药物与空白脂质体溶液混合孵育,得到长春瑞滨脂质体。　　 以包封率为指标,通过考察不同的内相溶液,不同的PEG修饰方法,以及不同的PEG用量对脂质体的影响,最后通过小鼠药代动力学研究确定了长春瑞滨脂质体的最佳处方。　　 对制备得到的长春瑞滨脂质体进行了质量研究,主要包括其外观、pH值、渗透压、粒径分布、ZETA电位、包封率、体外释放率、溶血卵磷脂、含量、有关物质等指标的测定。并且进行了长春瑞滨脂质体的影响因素和6个月长期稳定性试验。　　 选用BDF1小鼠作为动物模型,分别对长春瑞滨溶液和不同量PEG修饰的脂质体进行体内药代动力学研究,计算小鼠体内药动学参数。　　 选用BDF1小鼠尾静脉注射不同剂量的长春瑞滨游离药和脂质体,进行了急性毒性研究,采用小鼠体重下降比例评价药物的最大耐受剂量。　　 选用BDF1小鼠为动物模型,前肢腋下接种Lewis肺癌肿瘤细胞,分别给予给予长春瑞滨游离药和脂质体,使用测量瘤径的方法,动态观察受试药的抗肿瘤作用。　　 结果:在双层PEG修饰的长春瑞滨脂质体研究中发现了PEG导致药物泄露的现象,随后采用后PEG修饰的方法得到了最佳的处方:采用磺基水杨酸作为内相,氢化磷脂酰胆碱与胆固醇比例为3:1,每10mg磷脂载药2mg,之后再加入4.2％的PEG化磷脂进行表面修饰,所制备长春瑞滨脂质体包封率接近100％。　　 质量研究结果显示:三批长春瑞滨脂质体的平均检测结果如下:pH值为6.52；渗透压为299 mOsmol/Kg；平均粒径为94.35nm；平均ZETA电位为-20.09mV；包封率为99.8％；溶血磷脂小于0.5 mg/ml；含量98.8％；总杂质0.63％。　　 稳定性结果显示:长春瑞滨脂质体对光照和高温敏感；产品在2-8℃条件下贮存6个月,外观性状良好,各项指标没有明显变化,有关物质略有增加,但都在限度内。说明脂质体在冷藏条件下保存时稳定性较好。　　 药动学试验表明:长春瑞滨溶液和不同量PEG修饰的脂质体组的血浆药代动力学存在显著差异,脂质体处方半衰期均远大于游离药,而外层PEG修饰的脂质体之间,分别具有显著性差异(p<0.05),说明随着PEG含量的增加,药物在体内循环时间延长。　　 急性毒性试验表明:长春瑞滨游离药与脂质体的最大耐受剂量相似,均为43.1mg/kg左右,认为脂质体没有明显减轻药物毒性的作用。　　 药效学试验结果表明:与空白对照组相比,长春瑞滨游离药组和脂质体组均显著减缓肿瘤的生长速率,并且脂质体效果明显优于游离药,其抑瘤效果依次为:脂.30mg/kg>脂15mg/kg>脂7.5mg/kg≈游30mg/kg>游15mg/kg。　　 结论:我们开发了一种制备隐形长春瑞滨脂质体的制备方法,与普通制备方法相比,本方法可以降低PEG化磷脂对长春瑞滨载药和释放的影响。通过进一步研究,确定了优化的处方,可以提高药物抗肿瘤效果,因此具有广阔的前景。