肿瘤坏死因子-α在慢性心力衰竭中作用的研究进展

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心力衰竭是常见的临床综合征,研究证实肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在心力衰竭中发挥着重要作用。TNF-α通过和其受体结合发挥生物学效应。TNF-α受体有两种类型,TNFR-1(p55)和TNFR-2(p75),存在于几乎所有的有核细胞中。TNFR-1是主要的受体类型,TNF的有害作用主要由其介导。而TNFR-2可能对心脏有保护的作用。研究证明心脏中所有的有核细胞包括心肌细胞均可合成TNF-α。在实验中,心脏在压力或者容量超负荷的条件下可以产生TNF mRNA。另外,心衰时肠道壁水肿导致的细菌移位以及内毒素血症在TNF-α的合成中也起到了重要的作用。在动物实验中注入TNF-α可产生低血压、代谢性酸中毒、甚至死亡,类似于内毒素导致的中毒感染性休克。研究证实TNF-α对心脏功能影响分为即刻效应和延迟效应。即刻效应发生在几分钟内,根据实验的条件可以是正性的也可以是负性的,通过鞘氨醇途径发挥作用。而延迟效应一直是负性的,TNF-α通过降低β-肾上腺素受体敏感性来发挥作用。TNF-α还可以通过促进心肌细胞肥大、胚胎基因的表达、心肌细胞的凋亡等途径引起心室重构。另外有研究显示,TNF-a可以通过改变细胞外基质促进心室重构。细胞外基质主要为胶原纤维,含量取决于MMP水平和TIMP水平之比。在初期,MMP水平高与TIMP水平导致胶原纤维降解增加左室扩张。随后产生时间依赖性的TIMP水平增高,导致胶原纤维含量增加。另外,心衰中炎症细胞因子的表达和经典的神经内分泌激素相似,但是炎症细胞因子在心衰的早期即开始表达,而后者则在心衰的晚期才开始大量表达。SOLVD研究显示,TNF-α水平和心功能严重程度成正比。另外VEST研究证实,循环中TNF-α以及可溶性受体的水平与心力衰竭密切相关,其水平越高,心衰程度越重,预后越差。临床发现,虽然应用ACEI以及β-受体阻滞剂,但心衰仍呈恶性发展。因此抗炎症细胞因子的治疗以及免疫调节治疗是极有希望的治疗心衰的措施。
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