目的:成纤维细胞生长子受体(FGFRs)属于酪氨酸酶受体家族成员,其在多种肿瘤中存在异常的信号激活,故是抗肿瘤的重要靶点。在本研究中,我们采用噬菌体展示肽库获得靶向FGFRs的特异性结合肽,并探究其治疗肿瘤的潜力和作用机制。方法:首先利用Ph.D.-12噬菌体展示肽库,以FGFR2Ⅲc胞外段重组蛋白为靶标,经过4轮淘选获得高亲和力的噬菌体,测序获得具体的氨基酸序列,以此合成多肽。细胞增殖实验初步检测各亲和肽的抑增殖能力,等温滴定量热法(ITC)检测各肽与FGFR2Ⅲc胞外段的亲和力,从中筛选获得具有抗癌潜力和与FGFRs高亲和力的T1肽。进一步的,细胞增殖实验和克隆形成实验检测T1肽对多种癌细胞的抗增殖能力,裸鼠移植瘤实验检测T1肽抑制人胃癌移植瘤生长的情况。蛋白免疫印迹技术检测T1对FGFRs及其下游信号通路磷酸化的影响;转录组测序实验检测T1肽处理后肿瘤细胞内相关基因转录水平的影响;通过分子对接和分子动力学模拟进一步分析T1肽和FGFR的相互作用模式。结果:筛选获得的T1肽与FGFR1-4的胞外段蛋白均具有高亲和力。T1肽能显著地抑制人胃癌细胞SGC-7901的增殖和克隆形成;并能抑制人胃癌细胞SGC-7901裸鼠移植瘤的生长。T1肽能够降低bFGF诱导的FGFRs及其下游信号通路的磷酸化,改变了包括Wnt等肿瘤相关信号通路在内的多个基因的转录表达。分子对接及分子动力学模拟结果显示T1肽与FGFR2的结合位点可能位于FGFR2的D2和D3的连接区(即FGFR2的活性口袋)。结论:从噬菌体随机十二肽库中成功筛选到了对FGFRs具有高亲和力的T1肽。T1肽通过与FGFRs结合发挥抗肿瘤生长的作用。该研究将为开发FGFRs多肽类拮抗剂奠定研究基础。