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目的局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)被发现参与一些组织器官的纤维化过程。本实验于不同位点阻断RAAS,观察阻断RAAS的不同位点对大鼠肺间质纤维化的影响并探讨相关的作用机制,为肺间质纤维化的的防治提供有效的治疗方法和理论依据。方法将75只SD大鼠随机分成:正常对照组(N组)、肺纤维化模型组(B组)、卡托普利干预组(C组)、螺内酯干预组(S组)和氯沙坦干预组(L组),每组15只大鼠。模型组及各干预组大鼠气管内注入博莱霉素(BLM,5mg/kg)诱导肺纤维化,对照组气管内注入等量生理盐水。动物清醒后各组分别每日给予1.5ml等量液体灌胃1次,N组和B组均以生理盐水灌注,C组予卡托普利60 mg/kg、L组予氯沙坦10 mg/kg、S组予螺内酯100mg/kg灌胃。用药期间观察大鼠一般情况、体重增长速度及死亡情况;每组于给药后第7、14、28天分别随机麻醉5只,取肺泡灌洗液(BALF)进行细胞计数和细胞分类;腹腔放血处死后取肺组织行HE染色、Masson胶原染色及测定肺组织羟脯氨酸(HYP)含量;免疫组化法检测单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)蛋白表达;RT-PCR观察各组大鼠肺组织MCP-1mRNA表达的水平;TUNEL法检测各组大鼠肺组织细胞凋亡情况。结果1.一般情况:实验前各组大鼠一般情况均好,体重无显著性差异。实验期间B组大鼠一般情况差,体重增长缓慢,有3只大鼠死亡,C、S、L各干预组一般情况较B组好,体重增长速度较B组快,实验期间各有1只大鼠发生死亡。2. BALF细胞计数与分类:B组BALF中细胞总数明显增加,各时间点显著高于N组(P﹤0.01),以后呈逐渐下降趋势。C、S、L各干预组细胞总数高于N组(P﹤0.01),但明显低于B组(P﹤0.01)。B组巨噬细胞比例相对下降,各时间点均明显低于N组(P﹤0.01),以后呈逐渐上升趋势,中性粒细胞比例明显高于N组(P﹤0.01),以后呈逐渐下降趋势,淋巴细胞比例显著低于N组(P﹤0.01),以后呈逐渐下降趋势。C、S、L各组巨噬细胞比例明显高于N组(P﹤0.01)和B组(P﹤0.01),以后呈逐渐上升趋势,中性粒细胞比例明显低于B组(P﹤0.01),以后呈逐渐下降趋势,第14、28天恢复至N组水平(P﹥0.05),淋巴细胞比例低于N组(P﹤0.01),但明显高于B组(P﹤0.01),以后呈逐渐下降趋势。C、S、L各组之间比较无统计学差异(P﹥0.05)。3.肺泡炎及肺纤维化程度:B组肺泡炎和肺纤维化的程度一直高于N组(P﹤0.01)。C、S、L各组和B组病理变化有相似规律,但各时间点肺泡炎和肺纤维化的程度明显低于B组(P﹤0.01)。C、S、L各干预组肺泡炎和肺纤维化程度无统计学差异(P﹥0.05)。4. MCP-1蛋白表达: B组表达水平在各时间点均明显高于N组(P﹤0.01)。C、S、L各干预组表达与B组有同一规律,但表达均较弱,显著低于B组(P﹤0.01)。C、S、L各组之间比较无统计学差异(P﹥0.05)。5. MCP-1mRNA表达: B组MCP-1mRNA表达量于各时间点均明显高于N组(P﹤0.01)。C、S、L各干预组MCP-1mRNA表达量于各时间点均明显低于B组(P﹤0.01或﹤0.05)。C、S、L各组之间比较无统计学差异(P﹥0.05)。6. TNF-α蛋白表达:B组表达水平在各时间点均明显高于N组(P﹤0.01)。C、S、L各干预组表达与B组有同一规律,但表达均较弱,显著低于B组(P﹤0.01)。C、S、L各组之间比较无统计学差异(P﹥0.05)。7.凋亡指数: B组细胞凋亡指数各时间点均明显高于N组(P﹤0.01), C、S、L各干预组凋亡指数明显低B组(P﹤0.01),干预组之间差异无显著性(P﹥0.05)。8. HYP测定:B组HYP含量一直显著高于N组(P﹤0.01),呈逐渐上升趋势。C、S、L各干预组成低水平增高趋势,各时间点比B组明显降低(P﹤0.01)。C、S、L各组之间比较无统计学差异(P﹥0.05)。结论1.通过气管内注入博莱霉素的方法成功地复制了大鼠肺纤维化动物模型,结果显示本实验动物模型与临床肺纤维化表现相似。2.局部RAAS均参与了肺纤维化的形成,阻断RAAS可减轻肺纤维化。3. RAAS不同环节阻断剂可能通过抑制炎性反应,下调MCP-1和TNF-α表达,减轻HYP的合成,抑制肺泡上皮细胞凋亡减轻肺纤维化的形成。