缺血性脑卒中是一种脑动脉堵塞引起的疾病,其发病机制极其复杂。多成分、多靶点的中药复方常被用于缺血性脑卒中的治疗。然而中药复方组分繁多,其进入机体后形成“药物-生命”开放复杂巨系统,如何对该系统输出的数据进行有效分析,进而发现中药复方的物质基础并刻画其作用机制,是中医药研究领域的关键基础理论问题。为解决此问题,我们以因果关系为切入点,首先结合随机动力系统和遍历理论对抽象系统给出系统元素间因果关系的严格数学定义及定性、定量刻画,并进一步对离散时间序列间给出因果关系的相应统计量、置信水平和置信区间。在该思路的指导下,本研究以“良关系”药对丹参-降香为例,应用因果数理模型对丹参-降香药对在脑缺血模型大鼠的透析液和血浆中得到的时间序列数据进行因果分析,阐释其详细过程并进一步筛选效应物质。由透析液数据筛选出药对的核心效应物质为丹参素异丙酯和迷迭香酸。由血浆数据,筛选出药对的核心效应物质为丹参素、迷迭香酸、丹酚酸B、FES 18、NM 34和FES 40等。本文各部分主要工作简述如下:1.综合了钱学森先生的开放复杂巨系统、Prigogine的耗散结构理论以及Haken的协同理论,结合现代中医药理论和系统生物学理论,提出了“药物-生命”开放复杂巨系统的耗散协同理论。作者认为药物起效的机制在于:药物的摄入为此系统中引入了负熵,中药复方及其代谢产物和内源性物质在体内动态涨落、协同起效,逐渐使系统远离病态(非稳态),形成新时空有序的药物-生命耗散结构,最终达到保健和治疗疾病的目的。明确协同作用形成药物-生命耗散结构的物质基础为存在因果关系较强的物质对所组成的物质群,我们称之为关键效应物质群。因此,我们以因果关系为切入点,首先结合随机动力系统和遍历理论对抽象系统给出连续时间系统元素间因果关系严格数学定义及全新定性、定量刻画,并进一步对离散序列给出因果关系的统计量及其置信区间。在该思路指导下,我们专注于对生物样本体内代谢的动态数据(时间序列)进行分析,捕捉序列间的单向以及互为因果关系,将互为因果关系较强的物质对(即因果对)作为核心效应物质群。从而辨识“药物-机体”协同起效的物质基础,为新药研发提供一种全新的角度与思路。2.根据2015版《中国药典》筛选出合格的丹参、降香药材,并根据《中华人民共和国卫生部药品标准:中药成方制剂》中所述的工艺来制备香丹和丹参注射液。质量控制研究表明两种注射液中原儿茶醛的含量均符合卫生部颁药品标准中规定的要求,且澄明度和溶血性试验结果均为阴性,表明所制备的两种注射液均符合中药注射液临床安全使用管理规范。3.从药代动力学角度,对香丹与丹参注射液进行对比研究,结果发现无论假手术组还是脑缺血模型组,香丹组中相关成分的AUC0-t值均显著高于丹参组,说明药对配伍后这些成分的生物利用度显著升高。结果表明丹参、降香二药配伍后具有显著的协同增效作用,因此我们将选择从香丹注射液中进一步筛选效应物质。4.以“良关系”药对丹参-降香为例,分别以等时间间隔取样的透析液和非等时间间隔取样的血浆作为研究对象,进行因果分析。我们从透析液数据中筛选出药对的关键效应物质为咖啡酸异丙酯、丹参素异丙酯和迷迭香酸,核心效应物质为丹参素异丙酯和迷迭香酸。从血浆数据中筛选出药对的核心效应物质为丹参素、迷迭香酸、丹酚酸B、FES 18、NM 34和FES 40等。上述两例分别针对等时间间隔数据和非等时间间隔数据对数据处理的流程进行详细阐释,课题组前期工作和已有文献已证实上述模型筛选出的已知物质具有显著的抗脑缺血活性,为缺血性脑卒中的新药研发提供了一种全新的视角和思路。