【摘 要】
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目的:三氯生（Triclosan,TCS）作为一种广谱抑菌剂,被广泛应用,目前已造成了大范围的环境、水体和土壤污染,而且陆续在食品中被检出,且可以通过生物富集作用进入人体。由于TCS具有高亲脂性和稳定性,使其在生物体内能够长期累积,对人体健康造成潜在威胁。因此,由TCS污染引起的人体健康问题逐渐成为关注的焦点。有研究证实,经TCS暴露的小鼠会产生焦虑行为,自主活动和协调能力发生显著变化,致行为障碍
【基金项目】
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国家自然科学基金青年基金（No.82003420）； 辽宁省高等学校科学研究经费项目（No.QNZR2020020）；
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目的:三氯生（Triclosan,TCS）作为一种广谱抑菌剂,被广泛应用,目前已造成了大范围的环境、水体和土壤污染,而且陆续在食品中被检出,且可以通过生物富集作用进入人体。由于TCS具有高亲脂性和稳定性,使其在生物体内能够长期累积,对人体健康造成潜在威胁。因此,由TCS污染引起的人体健康问题逐渐成为关注的焦点。有研究证实,经TCS暴露的小鼠会产生焦虑行为,自主活动和协调能力发生显著变化,致行为障碍,产生中枢神经系统毒性。但其毒性机制仍不十分明朗,因此,本研究以小鼠海马神经元细胞系（HT-22）为研究对象,旨在探究TCS诱导HT-22产生氧化损伤的具体机制,即HT-22细胞中TCS在PI3K/Akt和MAPK调控Nrf2/HO-1信号通路中产生的影响。研究方法:使用对照组和不同浓度（0.1μM、1μM、10μM）TCS处理HT-22细胞,采用MTT法检测细胞活力,流式细胞仪检测ROS水平,采用试剂盒法检测SOD活性、MDA及GSH-Px水平。采用Western blot检测Nrf2、HO-1;PI3K、Akt、ERK、JNK、P38蛋白水平以及凋亡相关蛋白Caspase-3、Bcl-2、BAX的表达水平。RT-q PCR法检测HT-22细胞内凋亡相关蛋白的m RNA水平。同时使用PI3K/Akt抑制剂LY294002和JNK抑制剂SP600125观察细胞内Nrf2、HO-1的变化情况。结果:与对照相比,TCS时间和剂量依赖性地降低HT-22的细胞存活率,促使细胞内ROS水平升高,Caspase-3的蛋白和m RNA水平以及BAX/Bcl-2的比值均明显升高,而且MDA和SOD水平明显增加,GSH-Px活性显著降低,可能进一步加重细胞损伤。Western blot结果显示,10μM高剂量组TCS处理后,HT-22细胞内Nrf2和HO-1蛋白水平表达增加。同时还刺激PI3K、Akt、JNK磷酸化蛋白水平表达增加,使用相应的药理抑制剂后该统计学效应被下调,Nrf2/HO-1表达亦被下调,表明TCS通过PI3K/Akt和JNK通路调控Nrf2/HO-1。有趣的是,与单独TCS处理组相比,当TCS联合JNK抑制剂处理细胞时,p-Akt的水平并没有发生显著变化;而当TCS联合PI3K/Akt抑制剂处理细胞时,p-JNK的水平被明显下调,说明JNK是受PI3K/Akt调控的。综上,TCS的神经毒性机制与PI3K/Akt、JNK以及Nrf2/HO-1信号通路的活化有关,其中TCS介导PI3K/Akt/JNK调控Nrf2/HO-1信号通路起主导作用。结论:TCS通过PI3K/Akt/JNK信号通路调控Nrf2/HO-1介导HT-22神经细胞的氧化损伤。
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