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目的Castleman病(CD)是一组罕见的异质性的淋巴组织增生性的疾病。根据淋巴结累及的范围可将CD分为单中心型CD(UCD)和多中心型CD(MCD);MCD又可根据人类疱疹病毒-8(HHV-8)状态分为HHV-8相关MCD和HHV-8阴性/特发性MCD(iMCD)。UCD和HHV-8相关MCD治疗后可达长期生存,然而iMCD临床预后差。本课题旨在分析CD的临床特征,以及利用全外显子测序(WES)技术检测iMCD的体细胞突变,研究突变后蛋白质功能的改变,并探索这些突变基因与患者的预后关系,以期为iMCD的临床诊疗提供可能的预后因子和生物学治疗靶点。方法连续地纳入2007年1月至2017年12月就诊于浙江大学医院附属第一医院诊断为CD的110例患者,收集其病例资料和临床数据进行统计分析。对其中MCD患者获取淋巴结组织病理标本,应用免疫组织化学(IHC)染色方法检测HHV-8感染状态,对HHV-8阴性、符合iMCD诊断标准病例的病理标本进行WES获取体细胞基因突变结果,分析基因突变与临床特征和预后的关系,并通过同源性建模及免疫印迹探索基因突变后蛋白质特性的改变。结果110例CD患者的中位发病年龄42岁(范围为11-76岁),82例(74.5%)为UCD,28例(25.5%)为MCD。超过半数(62.2%)的UCD患者确诊时无症状,而MCD患者多有B症状(发热、盗汗或体重)(P<0.001)。病理类型上UCD以透明血管型为主,MCD以浆细胞型为主。二者5年生存率分别为92.9%和59.3%。iMCD患者的分析结果显示,年龄、性别、B症状、肝和/或脾肿大、胸腔和/或腹腔积液、病理类型和ECOG评分对总生存时间(OS)无统计学意义。将iMCD患者根据OS是否达到24个月分为OS24成功组及OS24失败组,分析结果显示年龄、性别、B症状、肝和/或脾肿大、胸腔和/或腹腔积液、病理类型和ECOG评分无统计学差别。对iMCD患者的淋巴结病理标本进行全外显子测序,测序共检测出7195个非同义突变(中位数240个,范围为119-1071个)。通过分析发现5个基因(NCOA4、DARS2、MTCL1、RABPE1和DNAH11)的突变可能与iMCD不良预后相关,这些体细胞突变可作为临床判断iMCD预后的指标。有5例(22.7%)iMCD患者NCOA4发生突变,分析显示其在iMCD突变的频率较其他肿瘤高。有意思的是4例患者NCOA4的点突变位点位于相同的位置(L261F),蛋白结构显示该突变导致NCOA4蛋白三维结构发生改变,用免疫印迹法显示其蛋白质表达上调。结论CD患者异质性很大,UCD和MCD患者在临床表现、病理分类和生存时间上存在明显不同。NCOA4、DARS2、MTCL1、RABPE1和DNAH11基因突变可能可以作为评估iMCD疾病不良预后的生物标记物;其中,NCOA4基因突变可能在iMCD的发病机制中起着重要作用。