目的 1．研究显示炎症在心力衰竭发生发展中起重要作用。有关血浆细胞因子水平(主要为TNF-α、IL-1、IL-6)与心力衰竭关系研究较多，而对其它细胞因子家属成员及循环血白细胞中细胞因子的变化研究很少。本研究应用cDNA表达谱芯片研究慢性心力衰竭(CHF)患者和健康对照组外周血单核细胞基因表达谱差异，细胞因子网络和其它炎症介质的基因表达。 2．肿瘤坏死因子α在心室重构及心功能异常中起重要作用。基质金属蛋白酶(MMPs)是心室重构过程中心脏基质降解的主要因素。己有报道大鼠心梗后不同时期基质金属蛋白酶变化规律，但对心室重构进展中不同时期心肌MMPs活性情况报道不一，对心肌TNF-α基因表达时间序列，TNF-α表达量与MMPs活性水平关系少见研究报道。本研究探讨了大鼠心肌梗死后心室重构进展中肿瘤坏死因子α表达及MMPs活性的变化，两者相关性及与心室重构及心功能的关系，以进一步探讨它们在心室重构中的作用。 3．他汀类药物能防治心肌缺血再灌注损伤、抑制心衰患者单核细胞炎性细胞因子表达、抑制血管内皮细胞MMPs表达、下调血管平滑肌细胞血管紧张素1(AT1)受体，具有抗炎等调脂之外的其它心血管保护作用。但他汀类药物对心力衰竭及心室重构的作用少见报道，他汀类药物与ACEI合用对改善心室重塑及心功能是否有协同作用尚未见报道。本研究在大鼠心肌梗死模型上应用他汀类药物普伐他汀及合用ACEI福辛普利，与单用ACEI福辛普利对比，观察它们对大鼠心肌梗死后心室重构、心功能、TNF-α表达、基质金属蛋白酶活性等的影响。 方法 1．入选8例CHF患者，8例年龄性别相匹配的健康者作为对照组。收集CHF第二军医大学博士学位论文中丈摘要患者和对照组外周静脉血并分离单个核细胞。分别抽提两组单个核细胞总RNA，反转录合成单链、双链cDNA后，体外转录合成cRNA。分别用cy3一dCTP和cys一dCTP标记对照和CHF组cDNA。将基因芯片和杂交探针变性后杂交、洗涤。用基因芯片扫描仪进行图像扫描，ImaGene 3 .0软件分析cy3、cys两种荧光信号的强度和比值。 2.雄性SD大鼠45只，结扎冠状动脉前降支建立心肌梗死模型。随机分为心梗后1、7、14、28、42天组，另取45只SD大鼠作为相应时间点的假手术组。应用超声心动图仪测定心脏结构和功能，MPA一2000多导生理仪测定血流动力学参数，反转录聚合酶链反应检测心肌TNF一。mRNA的表达，酶谱法测定左室心肌MMPs活性。 3.雄性SD大鼠50只，建立心肌梗死模型后，随机分为急性心肌梗死组，福辛普利组(IOm叭留d)，普伐他汀组(20m叭留d)，普伐他汀(20m叭酬)加福辛普利组(l0m叭酬)。另随机抽取10只大鼠作为假手术组。术后24h开始直接灌胃给药，AMI及假手术组大鼠灌等量生理盐水，用药42d后测定上述指标，并用免疫组织化学法测定I、m胶原表达及班n型胶原比例。 结果 1.在13824个基因点中，与正常对照组比较，鉴定出123个表达差异相关基因，其中有102个基因表达上调(cys/cy3比例>2.0)，21个基因表达下调(cy5/cy3比例<0 .5)。涉及粘附分子、热休克蛋白、信号传导、细胞周期、凋亡、细胞信号/传递、离子通道、细胞受体、转录因子、防御/免疫蛋白及炎性细胞因子。另未知基因功能的表达序列标签伍ST)ll个，其中上调9个，下调2个。其中炎性细胞因子中的TNF超家族和趋化因子及其受体两个基因族差异表达较明显。TNF超家族成员中，翎F超家族成员3(淋巴毒素p，LTB)，TNF超家族成员5、7、10(CD40L、CD27L、FasL)，翎F受体超家族成员1 lb，翎F受体超家族成员13b(妙班L)，TNF相关凋亡诱导配体受体4(TRA1LR4)，TNF受体相关因子5(TRAFS)，INF一Q在CHF组均上调。而INF受体超家族成员10c(TRAILR3)在CHF显著下调。多个趋化因子及趋化因子受体在CHF上调。其中，巨噬细胞炎症蛋白1a(MIP一la)和相应受体CCRS在CHF显著上调。 2.大鼠心梗后14d起左室舒张末期直径(LvEDD)逐渐增加、左室射血分数第二军医大学博士学位论文中文摘要(LvEF)及左室短轴缩短率(Fs)逐渐降低，至42d最明显，与相应假手术组及术后ld组比较有显著差异(P均<0.01)。心梗后ld起左室舒张末压(LVEDP)逐渐升高、左室压力上升最大速率(dP/dtlnax)及压力下降最大速率(dP/d trnin)逐渐下降、以术后42d最明显，分别与相应假手术组及术后ld组比较有显著差异(P均<0.01)。心梗后ld TNF一。即表达，7d表达达高峰，其后逐渐下降，术后第42d仍有较高表达。心梗后1、7、14、28、42天各时间点INF一。表达量分别是相应假手术组的2.3、4.7、4.2、3.3、2.9倍(P均<0.01)。心梗后第l天MMPZ和MMpg活性即升高，至7天活性最高，其后逐渐下降。心梗后1、7、14、28、42天各时间点MMPZ活性水平分别是相应假手术组的2.4、6.4、4.8、3.8、3.4倍(P均<0.01):而MMpg活性水平分别是相应假手术组的2.5、5 .7、5 .4、3 .2、2.7倍(P均<0.01)。将心梗后翎F“表达量及MMps活性峰值(心梗后7d)与心梗后42d的超声指标及血流动力学参数作直线相关分析显示，TNFQ表达量与LVEDD呈正相关(r=0.94，p<0.01);与FS、LVEF、dPldt max呈负相关(r==- 0.91、一0