【摘 要】
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孟鲁司特钠是主要的抗哮喘药物之一,光学纯的2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯是一种重要的药物手性中间体,主要用于抗哮喘药物孟鲁斯特钠
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孟鲁司特钠是主要的抗哮喘药物之一,光学纯的2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯是一种重要的药物手性中间体,主要用于抗哮喘药物孟鲁斯特钠的合成。相较于化学合成法低温、高压的合成条件,利用酶催化合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯具有反应条件温和、反应效率高、原料廉价、转化率高、选择性好等优点。因此,生物法合成工艺受到了极大的关注,而对于生物法催化合成的生产工艺研究以及提高生物法的生产效率就显得非常重要。本论文首先建立了底物(2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯)和产物(2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯)的高效液相色谱分析方法,其中反相快速分析方法产物和底物的保留时间分别为5.80 min和6.81 min;正相高效液相色谱分析方法的底物和产物(S构型)的保留时间分别为11.24 min和12.45 min。从180余份土样、实验室所保藏的52株氧化还原酶菌株以及基因数据库中成功地筛选到一株对底物2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯具有较高转化率和选择性的醇脱氢酶产生菌株ZJB14004,转化产物光学纯度达99.9%以上。通过测序分析、Blast数据库分析以及多序列比对分析确定该酶为短链醇脱氢酶(SDR)家族中的酮还原酶。通过单因素条件优化,包括接种量、诱导剂种类、诱导剂添加时间、诱导剂终浓度、诱导时间、诱导温度的优化,确定了ZJB14004菌株产醇脱氢酶的最适发酵条件。结果表明:种龄6 h、接种量为2%、在接种2.5 h后添加诱导剂,诱导剂乳糖添加的终浓度为1%,并于28°C诱导培养11 h。在上述条件下,ZJB14004的比酶活最高可达到670 U/g DCW,相较于初始酶活提高了1.22倍,生物量为4.13 g DCW/L,相较于初始生物量提高了1.20倍。优化了ZJB14004催化不对称还原反应的条件,包括反应体系中有机相种类以及有机相添加比例、反应温度、缓冲液pH、辅酶浓度、金属离子等参数的影响,得到了最适反应条件:以甲苯作为反应体系的有机相,甲苯添加比例为5%,反应温度为45°C,pH 7.5三乙醇胺(100 mM)缓冲液,外源性辅酶添加量为0.1 mg/L。分批补料不对称还原的研究表明,在初始底物浓度为65.5 mM的100 mL反应体系中,反应80 min,160 min后分批加入底物65.5 mM,87.3 mM,反应5 h,转化率达到100%,产物产量218.3 mM,e.e.>99.9%。时空产率为43.7mM/h,是一次性投料的1.4倍。对酶催化产物进行了分离提取,最终得到的产物纯度>99%,总收率45.7%。
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