帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是中老年人群中第二大常见的神经系统变性疾病,65岁以上人群中患病率为1%,85岁以上人群则为4-5%。PD临床表现可分为运动症状及非运动症状。睡眠障碍是帕金森病常见而重要的非运动症状之一。其常见类型包括失眠、日间过度思睡、周期性肢体运动(PLMS)、快动眼睡眠行为障碍(RBD)等。约65%-98%的帕金森病患者可合并有睡眠障碍；睡眠质量是影响患者生活质量的重要因素。某些睡眠障碍,如快动眼睡眠行为障碍可能是某些帕金森病患者的运动前期症状。因此,评估及诊治帕金森病睡眠障碍,对改善患者生存质量、深入探讨疾病发病机制具有重要意义。睡眠量表及多导睡眠监测(PSG)技术是评价睡眠障碍的重要辅助手段。[3]匹兹堡睡眠量表指数(PSQI)及Epworth嗜睡量表(ESS)是经典的睡眠量表[4][5];帕金森病睡眠量表-2(PDSS-2为)设计用于评估帕金森病睡眠障碍的量表[6]：。多导睡眠监测技术能客观反映睡眠结构及某些睡眠参数的改变[7]。目前,国内关于帕金森病睡眠障碍的研究,多为主观量表评估,或样本量较小的多导睡眠监测研究。因此,本研究第一部分拟结合多导睡眠监测技术与多种睡眠量表,全面评价帕金森病患者的主客观睡眠障碍。快动眼睡眠行为障碍是一类少见的、发生于快动眼睡眠期的异态睡眠,患病率约0.5%-2%。其临床表现为睡眠时梦境扮演行为,多导睡眠监测特征性表现为快动眼睡眠期下颌肌电异常增高,可伴有四肢肌电增高。近年来,RBD与帕金森病的关系成为研究热点。传统观点认为,RBD可分为特发性及继发性RBD。随访研究发现,约20-45%的特发性RBD患者在5年后发展为帕金森病、多系统萎缩或路易体痴呆。特发性RBD可能是包括PD在内的神经系统变性疾病的早期表现。另一方面,PD伴发RBD的机制仍不清楚。并非所有PD患者均会伴发RBD,RBD在PD中的发生率约为15%-58%。文献报道,伴发RBD的PD患者,年龄更大,运动症状以强直-少动型为主,更易伴发摔倒、视幻觉、认知功能障碍等。这提示,伴发及不伴发RBD的PD患者,可能分属于不同PD亚型。全面评价这两类患者的运动症状及非运动症状,对于深入探究PD及RBD的病理机制、寻找PD早期干预的生物标记物,具有重要意义。目前,国内外仅有少数研究,较为全面评价了伴发与不伴发RBD对PD患者非运动症状的影响,特别是尚缺乏对这两类PD患者的其他类型主客观睡眠障碍的比较。我们猜想,伴发RBD的PD患者可能有更多的非运动症状,并有更严重的主客观睡眠障碍。因此,在本研究第二部分,我们拟对伴发及不伴发RBD的PD患者,进行较全面的非运动症状评估,特别是主客观睡眠障碍的评价,以探究伴发RBD与PD非运动症状及主客观睡眠障碍的关系。采用新兴的磁共振成像技术,如弥散张量成像技术,可能反映伴发RBD及不伴发RBD的PD患者的脑结构差异,为研究PD伴发RBD的发生机制提供理论依据。本研究第三部分,拟采用弥散张量成像技术,比较两类患者的脑微结构损害。本研究主要包括以下内容：1、探究帕金森病患者的主客观睡眠障碍特征；2、评价及探究伴发及不伴发快动眼睡眠行为障碍的帕金森病患者的非运动症状,特别是主客观睡眠障碍差异；3、比较伴发及不伴发快动眼睡眠行为障碍的帕金森病患者的弥散张量成像差异,试图探究与帕金森病快动眼睡眠行为障碍相关的脑微结构损害。第一章 帕金森病主客观睡眠障碍特征目的：睡眠障碍是帕金森病常见的非运动症状之一,其类型复杂多样。本研究旨在探究帕金森病患者主客观睡眠障碍特点。方法：搜集2014年3月至2016年1月我科住院及门诊帕金森病患者142例,以及年龄、性别相匹配的对照组共36例,收集年龄、性别、病程、UPDRS-Ⅲ、H-Y分级、MMSE等一般临床资料。1、主观睡眠障碍评估：根据非运动症状筛查量表(NMSQuest)第22-26项筛查PD患者失眠、RBD、日间过度思睡、RLS的比例；所有受试者行匹兹堡睡眠量表指数(PSQI)、帕金森病睡眠量表-2(PDSS-2)评价夜间睡眠障碍,Epworth嗜睡量表(ESS)评价日间过度思睡情况。2、客观睡眠障碍评估：根据患者意愿,部分患者及全部对照组行夜间多导睡眠监测,评价客观睡眠参数改变。结果：1、主观睡眠障碍评估：(1) NMSQuest:142例PD患者中,124例(86.7%)至少有一项睡眠障碍主诉,其中,失眠者为85例(59.5%),其后依次为日间过度思睡(70例,49.0%),可疑的不安腿综合征(61例,42.7%),RBD(57例,39.9%)及多梦(41例,28.7%)。(2) PSQI:PD患者PSQI总分较对照组增高[7.00(7.00) vs 5.00(4.00), Z=-2.011,P=0.044]; PSQI各成分中,“入睡时间”“睡眠障碍”“催眠药物使用”得分较对照组增高。(3) PDSS-2:PD组患者PDSS-2总分较对照组显著增高[14.00(18.00)vs 5.50(5.50),Z=-5.975,P<0.001]；比较PDSS-2分项,除外PDSS-2-8, PD组患者得分均较对照组增高。(4) ESS:PD组及对照组ESS评分无统计学差异。(5)相关性分析：PD患者中,PSQI及PDSS-2总分、多个分项得分与患者年龄、病程、H-Y分级、UPDRS-Ⅲ评分、HAMA、 HAMD评分呈正相关。2、客观睡眠障碍评估：71例(50.0%)PD患者及全部36例对照组完成PSG检测。PD患者总睡眠时间减少(316.23±97.03 vs 426.68±68.06,t--4.790,P<0.001)：睡眠效率减低(58.85±17.33 vs 78.78±8.89,t=5.494,P<0.001),清醒时间增加(155.77+85.23 vs 89.7±37.59,t=一3.592,P=0.001)。睡眠潜伏期、总清醒次数、总睡眠期变化、N1至N3期睡眠所占比例在两组之间无统计学差异。PD组与对照组的AHI未见统计学差异,PD组PLMS指数较对照组增高,但差异尚无统计学意义。结论：(1) PD患者可伴发多种主客观睡眠障碍,包括失眠、RBD、RLS、睡眠结构改变等。结合多种睡眠量表及PSG技术有助于全面评价PD患者的主客观睡眠障碍。(2)PD患者客观睡眠结构改变以总睡眠时间减少、睡眠效率降低、REM睡眠减少、REM潜伏期延长为主,余各期睡眠所占比例变化不明显。(3)PD患者主观多项睡眠参数与运动症状、抑郁及焦虑程度相关。(4)睡眠呼吸暂停可能不是PD患者相关的睡眠障碍。第二章帕金森病伴快动眼睡眠行为障碍的非运动症状特征及主客观睡眠障碍特点目的：近年来,快动眼睡眠行为障碍(Rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)与帕金森病的关系受到广泛关注。有研究表明,PD伴发RBD与PD不伴发RBD的患者具有不同临床特点及疾病过程,可能分属不同的PD亚型。本研究旨在探讨伴发和不伴发RBD的PD患者,是否存在常见非运动症状,特别是主客观睡眠障碍的差异。方法：纳入本研究第一部分所有PD患者。1.非运动症状评估：行帕金森病非运动症状筛查量表(NMSQuest)筛查PD常见的30种非运动症状,根据NMSQuest第25项结果分为PD伴发RBD (PDRBD+)组及PD不伴发RBD(PDRBD-组)。所有患者行汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评价焦虑、抑郁程度,简易智能状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评价认知功能。2.主客观睡眠障碍评估：所有患者行PSQI、 PDSS-2评价整体睡眠质量,ESS评价日间思睡情况。根据患者意愿,部分患者行夜间多导睡眠监测(PSG)评价客观睡眠特点。首次分组为PDRBD-组的患者,若经PSG证实RBD,则分为PDRBD+组。结果：共142例PD患者纳入研究,PDRBD+组60例(42.3%),PDRBD-组82例(57.7%)。PDRBD+组年龄显著高于PDRBD-组(63.55±9.21 vs 59.29±11.27,t=-2.385,P=0.018),两组患者性别分布、发病年龄、病程未见统计学差异。进行年龄矫正后,两组UPDRS-III评分、H-Y分级未见统计学差异。1、非运动症状：NMSQuest结果显示,除睡眠障碍相关指标外,PDRBD+组多个非运动症状阳性结果高于PDRBD-组(P<0.05)。PDRBD+组HAMA、HAMD评分较PDRBD-组显著增高；PDRBD+组与PDRBD-组MMSE总分、MoCA总分无统计学差异,比较MoCA分项,PDRBD+组的视空间与执行能力得分较PDRBD-组降低。2、主观睡眠障碍：NMSQuest睡眠障碍分项显示,PDRBD+组较PDRBD-组,出现多梦、失眠、不安腿的比例更高。PDRBD+组PSQI总分高于PDRBD-组(9.53±4.89 vs 7.00±4.64,P=0.002),分项中睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍分数高于PDRBD-组(P<0.05);PDRBD+组PDSS-2总分高于PDRBD-组(19.67±11.70 vs 14.9±11.44,P=0.018)：两组患者ESS总分无统计学差异。2、客观睡眠障碍：共71例患者行PSG检查,其中PDRBD+组36例,PDRBD-组31例。两组睡眠结构指标未见统计学差异,AHI、PLMS指数未见统计学差异。结论：伴发RBD的PD患者较不伴发RBD的PD患者,多种非运动症状发生率增高：伴发RBD的PD患者夜间主观睡眠体验较不伴发RBD的PD患者更差。是否伴发RBD可能对PD日间思睡、客观睡眠结构、睡眠呼吸暂停及周期性腿动无影响.第三章帕金森病伴快动眼睡眠行为障碍的全脑弥散张量成像研究目的：临床研究表明,伴发RBD的PD患者与不伴发RBD的PD患者比较,可能具有更严重的运动及非运动症状,提示PD伴RBD患者可能存在更严重及广泛的脑病理改变。本研究试图比较伴发和不伴发RBD的PD患者的弥散张量成像,以探究伴发RBD的PD患者脑微结构损害情况。方法：纳入我科住院及门诊PD患者共64例。收集以下资料：1.年龄、性别、教育年限、病程等人口统计资料,行UPDRS-Ⅲ评分、H-Y分级、MMSE评分、MoCA评分、NMSQuest等临床评估。2、根据患者主观意愿,部分患者进行夜间多导睡眠监测(PSG)。3、全部PD患者行磁共振弥散张量成像(DTI)检查。结合NMSQuest第25项结果及PSG结果,将入组PD患者分为PD伴发RBD (PDRBD+)组及PD不伴发RBD (PDRBD-)组。采用基于体素的分析方法(VBA)比较两组全脑FA值及ADC值差异。结果：纳入PDRBD+组27例(42.2%),平均年龄63.00±10.06岁,其中男性18例(66.6%,)；PDRBD组37例(57.8%),平均年龄59.43±9.02岁,其中男性24例(64.8%)。两组年龄、性别比例、运动症状评分、MMSE及MoCA评分未见统计学差异。PDRBD+组较PDRBD-组FA值下降的脑区包括右侧颞中回,右侧额上回,右侧眶内额上回,右侧眶部额下回；左侧颞中回及左侧眶内额上回,未见PDRBD+组FA值增高的脑区(P<0.0005,未经多重校正)。PDRBD+组较PDRBD-组ADC值增高的脑区包括左侧颞下回、左侧颞中回区,右侧颞中回、右侧颞下回区、右侧颞极,左侧枕叶、左侧枕中回区,左侧脑干、左侧黑质区。全脑未见PDRBD+组患者ADC值较PDRBD-组患者显著下降的脑区(P<0.0005,未经多重校正)。经过多重校正后,PDRBD+组及PDRBD-组未见FA值或ADC值有统计学差异的脑区。结论：伴发RBD的PD患者与不伴发RBD的PD患者相比,存在更广泛而严重的脑微结构损害。