论文部分内容阅读
目的： 本论文旨在研究AffinisolTM HPMC HME挤出专用辅料在热熔挤出技术中的应用。以难溶性药物厄贝沙坦为模型药物制备固体分散体并压制成片剂，通过研究处方组成，工艺参数与药物释放的相互关系，了解新型热熔挤出辅料AffinisolTM HPMC HME的性质和使用特点，及其对药物释放的影响。通过稳定性实验，考察以AffinisolTM HPMC HME为载体制备的固体分散体的稳定性，期望通过此研究为今后AffinisolTM HPMC HME在药物制剂中的运用提供帮助。 方法： 本论文选择治疗高血压的水难溶性药物厄贝沙坦作为模型药物，通过热熔挤出法制备固体分散体，并压制成片剂。通过制剂药物体外释放试验的测定，比较AffinisolTM HPMC HME和其他常用挤出载体如聚乙烯吡咯烷酮（VA64），聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus），羟丙基甲基纤维素（HPMC E5）制备的固体分散体药物释放的差异。首先，分析以不同制备方法和不同挤出载体如热熔挤出型羟丙基甲基纤维素（AFF15LV, AFF100LV, AFF K4M），聚乙烯吡咯烷酮（VA64），聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus），羟丙基甲基纤维素（HPMC E5）制备的固体分散体的体外药物释放差异；然后，运用单因素实验设计多组处方，以制剂药物体外释放为质量评价标准，考察API用量和增塑剂如泊洛沙姆188（P188），聚乙二醇6000（PEG6000），山嵛酸甘油酯（ATO）的种类以及用量对药物释放的影响；再者，以挤出物顺利挤出为指标，通过研究挤出工艺参数与挤出扭矩以及模口压力变化的相互关系，分析AffinisolTM HPMC HME的挤出特点；最后，在稳定性试验研究中，通过设计不同湿度环境，进行辅料吸湿性实验，考察AffinisolTM HPMC HME与常用挤出辅料以及传统HPMC的吸湿性差异。通过挤出物和制剂加速稳定性实验，并分别以差示扫描量热法（DSC）和体外释放作为质量评价方法，分析评价挤出物和制剂的稳定性。 结果： 本论文的研究发现，物理混合和湿法制粒制备的厄贝沙坦片在45 min时药物体外释放分别为40％和50%，热熔挤出法制备的厄贝沙坦片在15 min时药物体外释放90%，表明热熔挤出法制备的固体分散体增溶效果较好，不同挤出载体制备的厄贝沙坦片的药物体外释放结果如下：以HPMC E5和AFF K4M为载体制备的厄贝沙坦片在45 min时药物体外释放分别为26%和40%，其余载体处方均能快速释放，药物体外释放快慢顺序为 AFF15LV＞VA64＞AFF100LV＞Soluplus，表明与传统HPMC（HPMC E5）相比，AffinisolTM HPMC HME载体增溶效果明显；在AffinisolTM HPMC HME辅料性质的研究中，以AFF15LV或AFF100LV为载体制备的厄贝沙坦片在15 min时药物体外释放均能达到85%以上，增溶效果良好，因为AFF K4M主要用于缓释制剂的制备，不做重点研究。随着处方中增塑剂比例的增加药物体外释放有变慢趋势，这可能是因为增塑剂量较多形成胶束，导致释放变慢。再者，在同一处方比例中，分别以P188、PEG6000和ATO作为增塑剂制备固体分散体，根据体外释放实验结果得到增溶效果如下：P188＞PEG6000＞ATO，因此处方筛选过程中，可以根据需要选择合适的增塑剂调节制剂的体外释放曲线。以P188为增塑剂时，药物体外释放随着处方中API比例的增加有加快的趋势，以ATO为增塑剂时，药物体外释放随着处方中API比例的增加变慢，而以PEG6000为增塑剂时，处方中API的比例对药物体外释放结果影响不大。AffinisolTM HPMC HME辅料挤出特点的研究发现，以AFF15LV或AFF100LV为载体挤出时，随着挤出温度的升高以及挤出转速的降低，扭矩和压力均有下降趋势。但是由于AffinisolTM HPMC HME载体高粘度的特性，最后扭矩和挤出压力均分别维持在30-50%和30-50 pa左右，热加工性能良好。传统的挤出辅料VA64或Soluplus处方的扭矩和压力对挤出温度和转速较为敏感，扭矩和挤出压力表现为急剧变化降至10%和10 pa以下，导致工艺稳定性较差。以AFF15LV或AFF100LV为载体制备固体分散体时，挤出转数相同的条件下，挤出温度越高药物体外释放越快。挤出温度相同的条件下，挤出转数越高药物体外释放是先升高再下降。在稳定性研究中，AffinisolTM HPMC HME系列辅料吸湿性明显低于VA64和HPMC E5，稳定性相对较好。加速稳定性样品取样检查结果表明：以AFF15LV或AFF100LV为载体制备的挤出物的DSC图谱没有明显变化，稳定性良好。而以VA64为载体制备的挤出物加速放样3月以后，不稳定。以VA64为挤出载体制备的制剂，加速3月样品的溶出明显变慢且溶出不完全，以AFF15LV或AFF100LV为载体制备的药物体外释放没有明显变化。 结论： AffinisolTM HPMC HME系列辅料增溶效果良好，具备优良的热加工性能，克服了传统挤出载体的热加工性能差、容易稀释析晶、粘度低导致挤出物稳定性差等缺点。而且可以根据需要选择不同粘度型号载体调整制剂体外释放。本课题的研究可为热熔挤出载体辅料的选择提供参考，为今后 AffinisolTM HPMC HME辅料的应用提供一定的实践基础。