简要概述了手性药物研发的意义和途径以及酶法合成手性药物的研究进展。总结了有机相酶催化反应的优点与影响因素,同时对核苷类似物的酶催化合成机理和底物特异性做了简要综述。介绍了手性抗心律失常新药CVT-510的药理、现有的化学合成法和临床研究现状,阐述了研发酶催化合成CVT-510的意义及理论依据。 CVT-510由美国CV Therapeutics公司研究开发,是极具开发前景的治疗阵发性心动过速(PSVT)的新药。在CVT-510的化学合成路线中,关键为合成两重要光学活性中间体3-(S)-氨基四氢呋喃和6—氯嘌呤核苷。 为了优化获得3-(S)-氨基四氢呋喃(中间体一),我们以两步化学合成法得到酶催化反应前的中间体N-苯甲酸甲酰基-3-氨基四氢呋喃,并通过改进实验操作将其产率从文献报道的51%提高到63%。利用有机相酶催化水解合成了第一个手性中间体3-(S)-氨基四氢呋喃。为获得更高的转化率和光学收率,我们从八种文献涉及到能催化水解酰胺键和酯键的酶(木瓜蛋白酶两种,枯草杆菌蛋白酶和猪肝酯酶各一种,脂肪酶四种)中筛选出木瓜蛋白酶,并优化了反应条件:最优有机溶剂为四氢呋喃和正丁醇;最适反应温度为35-40~C;此时其最高底物转化率在25%以上,目标对映体过量值(ee值)超过15%。