小肠绒毛是哺乳动物营养物质吸收的主要场所,其更新速度快,并易受到辐射、食源性病原菌和肠道微生物的损伤。位于隐窝底部的小肠干细胞（Intestine stem cell,ISC）通过增殖分化形成新的上皮细胞,帮助绒毛更新及损伤修复。干细胞的自我更新与分化依赖于周围的微环境（Niche）。小肠干细胞微环境包括间质细胞（Mesenchymal cells,MCs）、潘氏细胞、肌成纤维细胞和部分肠上皮细胞等,提供Wnts和BMPs等信号分子。但是迄今,参与调控小肠干细胞内稳态及损伤后修复再生的微环境作用机制尚不清楚。本研究通过谱系追踪、细胞特异性消除、基因敲除等实验发现骨髓间充质干细胞标记物Twist2标记的间质细胞在绒毛稳态维持与再生修复过程中,作为微环境为小肠干细胞提供支持。Twist2标记的细胞位于小肠固有层,包围着隐窝,部分细胞紧贴着Lgr5+小肠干细胞。在小鼠中特异性去除Twist2标记的细胞,会扰乱小肠内稳态,影响Lgr5+小肠干细胞的增殖分化和再生功能。令人惊讶的是,研究结果显示Twist2谱系细胞表达部分间充质干细胞的表面标记物并具有间充质干细胞的特性。并且,在小肠射线辐照诱导损伤后,Twist2谱系间质细胞及其干细胞/祖细胞可以快速转分化成潘氏细胞,分泌溶菌酶和隐窝素等抗菌肽形成炎症抑制环境,抵御肠道内微生物,保护干细胞并维持其正常功能,从而促进小肠干细胞的再生和绒毛的修复。本研究还阐明了Twist2标记的小肠细胞是分泌Wnts信号分子的重要来源,在Twist2中条件性敲除Wntless（Wnt分泌需要的基因）会影响小肠干细胞的增殖,小肠绒毛的内稳态、发育和再生。并且,Twist2标记的细胞转分化形成潘氏细胞也需要Wnt/β-Catenin信号的参与。而使用联合抗生素可以部分挽救因条件性敲除Wntless和Ctnnb1（表达β-Catenin）引起的辐照损伤后炎症反应及再生受阻问题,帮助小肠修复。最后,本研究发现将骨髓来源的Twist2标记的间充质干细胞通过尾静脉注射到小鼠体内会聚集到小肠辐照损伤部位,也可以转分化成潘氏细胞并帮助小肠修复。因此,本研究证实了Twist2标记的间质细胞同时具有维持小肠干细胞内稳态及帮助小肠干细胞再生的双重微环境作用。哺乳动物消化道（Gastrointestinal tract,GI tract）负责食物的消化和吸收。固有肌层的收缩有助于消化道推动食物,其运动缺陷可能会引起梗阻病症。目前的遗传研究表明非受体酪氨酸激酶c-Abl是固有肌层内稳态的重要调节蛋白及引发直肠脱垂的致病因素。实验结果显示敲除c-Abl基因的小鼠会出现消化道固有肌层的缺陷,并且年龄较大的c-Abl-/-小鼠有食管扩张和直肠脱垂的病变。用甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）抑制c-Abl,或在Prx1标记的细胞中条件性敲除c-Abl,能重现c-Abl基因敲除小鼠的大多数固有肌层表型。衰老相关基因p16Ink4a的敲除可以部分挽救c-Abl-/-小鼠低生育率低存活率的问题,但对c-Abl缺乏引起的食道扩张和直肠脱垂病变没有显著改善效果。直肠脱垂的发病机制可归因于由增强ERK1/2的激活引起的平滑肌细胞过度增殖,本研究结果显示c-Abl全身敲除或用甲磺酸伊马替尼处理后,小鼠直肠的ERK1/2磷酸化增强,而ERK抑制剂U0126可以阻碍甲磺酸伊马替尼诱导的平滑肌细胞的增殖,并部分挽救c-Abl敲除小鼠直肠脱垂病症的发展。这些结果揭示了c-Abl能够调节平滑肌增殖,在直肠脱垂的发病中起重要作用,并且提示长期使用甲磺酸伊马替尼可能会引起患的消化道问题,而ERK抑制剂可能对直肠脱垂有治疗效果。