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目的:通过研究2型糖尿病大鼠肝组织病理改变以及肝组织中血红素加氧酶-1(HO-1)和环氧合酶-2(COX-2)的表达情况，探讨2型糖尿病大鼠肝损伤与HO-1及COX-2的关系，明确罗格列酮干预对糖尿病大鼠肝损伤的作用以及罗格列酮是否影响了HO-1和COX-2的表达。方法:高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素(STZ,，30mg/kg)一次性腹腔注射制造2型糖尿病大鼠模型，将大鼠随机分为对照组、糖尿病组及罗格列酮干预组(1.42mg/(kg·d)，灌胃)分别于10W末及24W末留取血清及肝组织，比较各组血生化指标及肝组织丙二醛(MDA)含量；应用光镜观察各组肝组织形态的改变；应用逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测肝组织中HO-1mRNA的表达，应用实时定量PCR测定COX-2mRNA的表达；应用免疫组化检测HO-1及COX-2蛋白的定位及水平。结果:1症状、体征糖尿病组大鼠在注射STZ后出现明显的多尿、多饮、多食等症状，随着病程的进展，上述症状逐渐加重且出现皮毛污秽无光泽，毛发稀疏，行为迟钝。罗格列酮干预组上述症状较糖尿病组无明显改善。2生化指标的改变10W时，糖尿病组大鼠的空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇(p<0.05)、谷丙转氨酶较同期对照组均显著升高(p<0.01)。24W时糖尿病组大鼠的空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、谷丙转氨酶和糖化血红蛋白较24W对照组大鼠均显著升高(p<0.01)。罗格列酮干预组大鼠的胰岛素、甘油三酯、胆固醇和谷丙转氨酶与24W糖尿病组大鼠相比明显下降(p<0.01)，但空腹血糖、糖化血红蛋白和谷草转氨酶与24W糖尿病组大鼠无差异(p>0.05)。3血糖钳夹实验的结果糖尿病组大鼠葡萄糖输注率(GIR)为5.45±0.84mg/kg/min，对照组大鼠GIR为11.34±0.76mg/kg/min。糖尿病组大鼠GIR与对照组相比明显降低(p<0.01)，证明糖尿病组大鼠中存在胰岛素抵抗，2型糖尿病大鼠模型制造成功。4肝组织MDA测定结果24W时糖尿病组大鼠肝组织MDA含量(7.79±0.36)较同期对照组(3.59±0.30)明显升高(p<0.01)；罗格列酮干预组(5.79±0.39)较24W糖尿病组MDA含量明显减少(p<0.01)，罗格列酮干预组高于对照组(p<0.01)。5HE染色结果对照组大鼠肝小叶结构清晰，肝细胞排列整齐，在中央静脉周围呈放射状分布。肝细胞大小、形态均正常，细胞核结构清晰，位于细胞中央，肝细胞未见脂肪变性或者坏死。24W糖尿病组大鼠肝小叶结构消失或者紊乱，肝索排列紊乱，肝窦扩张，肝细胞明显肿胀，胞质内可见大小不等的脂滴，伴有成堆炎细胞的浸润，在中央静脉周围可见纤维组织增生。罗格列酮干预组肝细胞结构尚清晰，肝索结构排列尚整齐，肝细胞的体积较糖尿病组减小，胞浆内脂滴的数目明显减少，甚至消失，炎细胞及纤维组织明显减少。6HO-1及COX-2免疫组化结果对照组大鼠肝组织中偶见HO-1在肝枯否氏细胞(Kupffer细胞)中呈弱阳性表达。糖尿病组肝组织中可见HO-1在Kupffer细胞及肝细胞中广泛表达，以胞浆为主，呈棕黄色颗粒，其阳性染色光密度值为(0.2707±0.0017)，较对照组(0.1042±0.0042)明显升高，P值<0.01，具有统计学意义。罗格列酮治疗组，HO-1在Kupffer细胞及肝细胞的胞浆中仍有表达，其阳性染色光密度值为(0.1423±0.0038)，较糖尿病组明显下降，P值<0.01，具有统计学意义，但高于对照组(p<0.01)。对照组大鼠肝组织中几乎未见COX-2的阳性表达。糖尿病组可见COX-2在肝细胞中广泛表达，以胞浆为主，呈棕黄色，其阳性染色光密度值为(0.2379±0.0045)较对照组(0.0883±0.0047)明显升高，P值<0.01，具有统计学意义。罗格列酮干预组肝细胞中仍可见COX-2的阳性表达颗粒，其阳性染色光密度值为(0.1676±0.0037)较糖尿病组明显下降，P值<0.01，具体统计学意义。但罗格列酮干预组COX-2阳性染色光密度值高于对照组(p<0.01)。7大鼠肝组织HO-1及COX-2mRNA的相对表达量对照组、糖尿病组、罗格列酮干预组HO-1mRNA测定值分别为0.23±0.03，0.51±0.03，0.39±0.02，糖尿病组较对照组HO-1mRNA表达明显增加，差异具有统计学意义(p<0.01)。罗格列酮干预组与糖尿病组大鼠相比，HO-1mRNA表达量明显下降，差异具有统计学差异(p<0.01)。罗格列酮干预组高于对照组(p<0.01)。对照组、糖尿病组、罗格列酮干预组COX-2mRNA测定值分别为0.0019±0.0002，0.0102±0.0005，0.0038±0.0005，糖尿病组较对照组表达明显增加，差异具有统计学意义(p<0.01)。罗格列酮干预组与糖尿病组大鼠相比，COX-2mRNA表达量明显下降，差异具有统计学差异(p<0.01)。罗格列酮干预组高于对照组(p<0.01)。结论:1.高脂饮食结合小剂量STZ一次性腹腔注射造成大鼠血糖、血脂升高，血糖钳夹试验示GIR明显下降，提示成功制造2型糖尿病大鼠模型。光镜下观察可见此模型大鼠肝组织形态改变，主要表现为肝细胞脂质沉积，炎症细胞浸润，纤维组织增多。2.糖尿病组较对照组大鼠肝组织病理出现明显改变，MDA含量增加，HO-1及COX-2蛋白含量增多，mRNA表达明显增加；罗格列酮治疗组大鼠肝组织病理改变明显改善，脂肪沉积、炎性细胞浸润及纤维化明显减轻，肝组织中HO-1及COX-2表达下降，表明罗格列酮对糖尿病大鼠肝损伤具有保护作用。