近十几年来，肥胖及其相关的代谢性疾病已经成为世界范围内普遍流行的疾病，逐渐成为威胁人体健康的主要因素。研究表明，饮食和生活习惯的改变可能是导致现代社会代谢性疾病大范围流行的原因，而肠道菌群可能是连接在高能量的摄入和肥胖等代谢性疾病的发生之间的重要桥梁。研究表明，在所有可能的机制中，人体肠道中革兰氏阴性菌产生的内毒素脂多糖能够影响宿主的代谢和引起炎性反应，被认为在肥胖等代谢性疾病发生发展的过程中起着关键的作用。然而，到目前为止，还没有研究能够直接证明内毒素产生菌同这类疾病之间的因果关系。本研究中，我们发现一类内毒素产生菌——肠杆菌属，在一位肥胖患者肠道内过度生长（16S rRNA克隆文库结果显示其比例为35%）。经过23周严格的膳食干预后，该志愿者肠道中肠杆菌属的数量降到了检测不到的水平，同时该志愿者的体重下降了51.4kg（初始体重174.8kg），高血压、高血糖、高血脂等症状均明显改善。元基因组测序分析表明该患者肠道内的内毒素合成基因的丰度明显下降。同时伴随着系统炎症水平的改善，血清中标志内毒素载量水平的脂多糖结合蛋白也明显下降。上述分析结果提示肠杆菌这类内毒素产生菌的过度生长可能与宿主发生代谢紊乱密切相关。为了验证该假设，我们采用序列引导的方法从该志愿者的粪便样品中分离获得一株内毒素产生菌——阴沟肠杆菌B29，用于后续的动物实验研究。首先，我们发现从这位极端肥胖志愿者肠道中分离得到的这株内毒素产生菌能够引起无菌小鼠发生肥胖和胰岛素抵抗。雄性C57BL/6J无菌小鼠接种了B29以后，在饲喂高脂饮食的条件下，出现了显著的肥胖和胰岛素抵抗表型，构成了悉生肥胖小鼠模型，而无菌对照小鼠能够抵抗高脂饲料诱导的肥胖发生。这种肠杆菌B29菌株诱导的悉生肥胖小鼠，血清中的内毒素载量以及系统性炎症因子水平均显著升高。进一步，定量PCR结果表明，菌株B29同时能够促进悉生肥胖小鼠肝脏和脂肪组织的炎性因子以及脂肪合成相关基因的表达。其次，我们发现内毒素产生菌诱导的悉生肥胖小鼠同时也具有非酒精性脂肪性肝病的症状。肝脏病理切片结果表明，饲喂高脂饮食同时灌胃B29菌株的悉生肥胖小鼠，肝脏的脂肪化程度最严重，同时伴有轻度的脂肪性肝炎症状，而其余各组小鼠基本没有非酒精脂肪性肝病的症状。NAFLD活动度积分（NAS）评估结果也显示，悉生肥胖小鼠的肝脏已经达到了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的程度。血清肝功能指标AST和ALT的结果也同样支持病理切片的结果，同时，该组小鼠血清中的甘油三酯和总胆固醇的水平也显著高于其他各组小鼠。小鼠肝脏全基因组表达谱芯片检测结果表明，有34个基因在悉生肥胖小鼠和高脂饮食对照组小鼠之间的表达水平存在显著差异（其中24个基因的表达显著上升，10个基因的表达显著下降），在悉生肥胖小鼠肝脏中表达的上调程度最为显著的是同脂肪代谢和胰岛素抵抗密切相关的Cidea基因。综上所述，我们用一株人源内毒素产生菌成功建立了悉生肥胖小鼠模型，该悉生肥胖小鼠同时具有肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱和非酒精性脂肪性肝病的症状，表明人体肠道内的内毒素产生菌可能是导致宿主发生这些代谢异常的重要原因之一，而不是代谢综合征发展的结果。本研究建立的方法可以在更多的人群中分离鉴定类似的内毒素产生菌，并通过本研究建立的悉生动物肥胖模型，能够深入研究这些肠道内毒素产生菌导致肥胖发生的作用机理。这类内毒素产生菌有可能会成为预防和治疗肥胖症及其相关疾病的新靶点。