氢化可的松(hydrocortisone, HC),化学名称为11β,17α, 21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,属肾上腺皮质激素类药。HC不仅是很重要的即效抗炎药和免疫抑制剂,而且具有低剂量、持续时间长、疗效确切等特点。它既可作为成药,又可作为其它药物的中间原料,是激素类药物中产量最大的品种。为了提高收率、降低成本,本文对HC的结晶过程进行了理论与实验方面的系统研究。通过结晶形态学研究,发现HC结晶存在多晶现象。改变溶剂种类、组成和操作条件等参数,成功地结晶出不同晶习(长方柱、六棱柱、针状、方块状和薄片状)、不同晶系(正交、单斜和六方)的HC产品。采用CCD面探测器X射线单晶衍射、XRD、TDA、TG、DSC、FBRM、PVM、CSD、IR、HPLC-MSD和SEM等仪器与方法,对HC的晶体群形态、分子构象、热性质、粒子分布等进行了观测、分析和表征。利用Cerius2软件预测了从甲醇中结晶出的HC晶体的晶习,通过对各晶面的表面附着能进行修正,理论计算得到的晶体形貌与实际晶体的形貌能较好地吻合。热力学性质决定结晶收率。本文测定了不同溶剂、不同溶剂组成和不同温度下的HC溶解度及超溶解度; 利用溶解度数据计算了结晶热。推导了普遍化溶解度方程; 采用溶解度参数计算活度系数,得到的溶解度计算值与实测值随操作参数的变化趋势基本一致; 还采用了人工神经网络对结晶热力学数据进行了分析关联。成核、晶体生长等动力学参数对于结晶分析、设计和操作非常重要。通过测定结晶诱导期,计算了HC结晶的固液表面能、表面熵因子并判别出晶体的连续生长机理。获得了HC结晶过程的成核速率方程和晶体生长速率方程。对Malvern和激光在线FBRM测量粒度的方法进行了理论与实验比较,应用在线PVM与FBRM清楚地观测到常规手段无法观测到的结晶成核与晶体生长过程,优化操作条件。根据HC结晶的热力学与动力学建立了HC蒸发溶析和冷却结晶过程模型,并进行了模拟求解,结合实验值分析确立了优化的操作时间表。考察了44种脱色剂和35种溶剂对HC粗品溶液的脱色效果、HC溶解度和结晶过程的影响。开发了蒸发溶析和冷却结晶的过程集成及溶剂循环利用的新工艺。该工艺优点在于:①所采用相对环境友好的溶剂,其毒性仅为原工艺所用溶剂毒性的5%～8%,且在体内没有蓄积作用; ②溶剂消耗量比原工艺节省30%以上; ③该工艺比原工艺可减少1～2步主要结晶步骤,收率提高5%～15%,容时生产能力提高,生产成本及能耗降低。产品质量超过了欧洲药典(IV)的标准。本文研究成果尚未见国内外专利及相关文献报道。