计算机辅助药物设计(Computer-aided Drug Design, CADD),是一种重要的理论工具,被广泛应用于药物研究。分子对接(Molecular Docking)、分子动力学模拟(Molecular Dynamics, MD)和量子力学分子力学联用(Quantum Mechanics/Molecular Mechanics)是有效的计算机辅助药物设计方法。分子对接常用来进行药物的筛选,可以提高活性化合物的命中率,缩短研发周期。分子动力学模拟(Molecular Dynamics, MD)作为一种研究生物大分子(蛋白质、核酸等)结构和功能的理论计算方法。QM/MM联用的方法对活性中心关键位点采用量子力学(QM)的方法,对体系的其他地方采取分子力学(MM)方法,这样既合理地结合了量子力学的精确性和分子力学的快速的优点,已经成为目前研究酶催化反应机理最常用的方法。本文主要采用上述方法针对二类病原体关键靶点,即脂磷壁酸合成酶(LtaS)精氨酸甲基化转移酶PRMT1,展开药物设计和机理研究。金黄色葡萄球菌的感染一直是威胁人类健康的重要病原体,研究发现,脂磷壁酸合成酶(LtaS)是合成金葡菌细胞壁重要成分脂磷壁酸(LTA)的关键参与者,所以其成为理想的抗菌药物标靶。对LtaS的催化机理的研究对于设计有效的抑制剂具有重要的意义。本文运用分子动力学和QM/MM的方法对LtaS活性位点以及酶催化反应机理进行了探究。首先采用分子对接建立了催化反应复合物模型；然后运用分子动力学的方法进行了结构优化与验证；之后从MD结果中提取合适的构象,进一步运用QM/MM的方法计算得出反应的势能曲线。随后分别用二价的钙离子和锌离子取代原来酶中的的锰离子位置。分别进行分子动力学的分析研究,发现了两种离子对酶活性影响的不同原因。蛋白质精氨酸甲基化修饰是一种常见的翻译后修饰调控。PRMT1是哺乳动物体内主要的蛋白质精氨酸甲基化酶,其功能的异常会引起相关信号通路异常,造成乳腺癌、肠癌等相关的多种癌症。本文首先针对最常见的精氨酸甲基化转移酶PRMT1,综合运用基于结构的药物设计方法(Structure-based Drug Design, SBDD),在基于晶体结构的基础上通过同源模建得到蛋白完整结构进行虚拟筛选,得到了一系列具有活性的化合物,其中两个分子具有较好的细胞活性。之后运用分子对接等手段分析了活性化合物与PRMT1结合的构效关系(SAR),为下一步化合物的改造也奠定了一定基础。