光动力治疗(PDT)是一种被批准用于临床的微创的癌症治疗方法。它利用外加光源,选择性的照射到肿瘤部位,激活肿瘤部位的光敏剂活化氧气分子产生单线态氧来杀灭癌细胞,用于肿瘤治疗。尽量提高光敏剂在肿瘤部位的富集水平,对于光动力治疗非常关键。过去多年来大家投入了大量的研究开发了多种有效递送光敏剂的靶向药物递送体系,提高光敏剂在肿瘤部位的富集能力。如光敏剂与抗体,肽,碳水化合物和叶酸等配体的结合,这些配体能有效改善光敏剂的生物相容性以及肿瘤靶向性。在这些配体中,环状RGD肽由于对癌细胞的高特异性,低免疫原性和高组织渗透性而引起关注。本研究课题主要包括两部分。第一部分主要内容有:先是设计合成了一系列RGD靶向修饰的光敏剂化合物 cRGDfK-Pyro,cRGDfK-Ce6,cRGDfK-Verteporfin,cRGDfK-Pc3Zn;然后研究其光物理和化学性质及其生物活性,综合评价了这些缀合物在光动力治疗方面的可行性。在光化学和光物理性质方面,这些化合物在DMSO中的吸收光谱和发射光谱都显示了光敏剂典型的非聚集性,都有较强的单线态氧产生能力,这表明配基的修饰并没有使光敏剂的的大环π体系受到影响。在不同溶剂中的吸收光谱存在一定的差异,这是由光敏剂Pyro,Ce6,Verteporfin和Pc3Zn本身的性质差异造成的,但是偶联cRGD配基后,均显示出抗聚集性的提高。在生物活性研究方面,细胞毒性实验表明,在这些化合物中cRGDfK-Pyro,cRGDfK-Verteporfin具有很高的细胞杀伤力(IC50=374.8/719.6 nM)。细胞流式实验结果表明cRGDfK-Pyro较其他光敏药物进入细胞的量较多。活体成像主要是观察药物在小鼠体内的富集和代谢情况,cRGDfK-Ce6,cRGDfK-Pc3Zn由于水溶性较强,对肿瘤细胞的亲和力相对较弱,代谢速度快,cRGDfK-Verteporfin基本在肝肾部位累积,而cRGDfK-Pyro在老鼠体内的肿瘤部位有一定的富集,在此基础上择优选择了化合物cRGDfK-Pyro。cRGDfK-Pyro缀合物一定程度上改善了 Pyro的溶解性,动物活体成像也表明环肽RGD与Pyro的偶联提高了 Pyro在肿瘤部位的富集能力,但富集效果依旧不太理想。因此本论文进行了第二部分的研究:多聚RGD对Pyro富集效果的影响。首先设计合成了单个RGD,二聚体的RGD和三聚体的RGD偶联Pyro的缀合物类的光敏剂。随后研究了它们的光学性质,结果表明linker和配基cRGD(cRGDfD)部分对Pyro的光学性能没有明显影响。最后通过体内分布实验评估它们的肿瘤积累能力,结果显示,多聚化显著提高了药物在肿瘤部位的富集。Pyro-2cRGD和Pyro-3cRGD与Pyro-cRGD相比,均显著改善了 Pyro的肿瘤富集和选择性,但Pyro-3cRGD效果最佳。这一策略有望用来制备高度肿瘤富集的新型的抗肿瘤光动力药物。