研究背景:抑郁症（Major depressive disorder,MDD）是一种严重的精神疾病,为社会和家庭造成沉重的负担。目前抑郁症发病机制不清,临床尚无客观的诊断标志物。肠道微生物及其代谢物可以多维度参与宿主的中枢活动,“微生物-肠-脑”轴可能是揭示抑郁症发展,开发客观生物标志物的有效途径。目前常用的啮齿类动物模型作为抑郁症研究的主要模型,不能完全模仿人的发病过程,而猴的基因结构、社会结构、微生物组结构等与人类更为相似,可以作为抑郁症研究的理想模型。目的:1.筛选自然抑郁猴并对其抑郁样表型量化。2.揭示自然抑郁猴肠道微生物紊乱的结构和功能。3.明确自然抑郁猴粪便、外周和中枢的代谢谱。4.构建“微生物-肠-脑”代谢网络。5.揭示肠-脑代谢网络中对抑郁表型驱动的关键代谢机制。方法:1.根据已建立的自然抑郁猴筛选体系和行为评价体系,筛选出抑郁猴及配对的正常猴,对关键抑郁样表型进行量化。2.分离自然抑郁猴的粪便,进行16s r RNA测序和宏基因组测序。基于高通量数据,开展物种结构分析、宏基因组物种分析、和WGCNA分析等。3.对自然抑郁猴的粪便、关键外周组织、脑组织,进行基于GC-MS和LC-MS双平台的代谢组学检测。构建自然抑郁猴“微生物-肠-脑”代谢物谱,开展差异代谢物分析,WGCNA分析等,互作网络分析等。4.整合微生物组和代谢组分析结果,绘制微生物-表型驱动通路,进行脑内脂质亚类分析。结果:1.筛选出6只自然抑郁猴,发现与正常猴相比,自然抑郁猴的蜷缩行为（Huddle）显著增加,独坐行为（Sitalone）显著增加;而运动行为（Locomotion）、亲密行为（Amicable）显著减少。2.与正常猴相比,自然抑郁猴的Alpha多样性无差异,Beta多样性显著不同。差异菌群主要富集于疣微菌科,毛螺菌科和韦荣球菌科,属于厚壁菌门（89.28%）,绝大多数差异OTU与抑郁样表型相关;MGS分析显示出类似的结果。宏基因组功能富集显示菌群代谢通路的紊乱,与谷氨酸能神经元的活动密切相关。3.宏基因组WGCNA共得出18个共表达模块,其中9个与3种抑郁样表型高度相关。主要功能富集于脂质代谢、氨基酸代谢、能量代谢、PAMP、神经递质代谢等。4.在粪便、结肠、肝脏、血清、海马、前额叶、杏仁核中,LCMS平台共检出6218种代谢物;GC-MS平台共检出381种代谢物;双平台共鉴别出差异代谢物559个,主要为脂质和氨基酸类。5.代谢组WGCNA共得出8个共表达模块,其中4个与抑郁样表型高度相关。均主要富集于甘油磷脂和鞘脂代谢。我们从宏基因组中挖掘出相应的脂质相关基因,并构建其驱动宿主的鞘脂代谢紊乱的通路。6.发现海马是抑郁猴脑中差异脂质的主要富集区域,甘油磷脂各亚类丰度显著下调,根据其代谢关系,绘制了海马的主要紊乱脂质代谢通路。结论:1.自然抑郁猴的厚壁菌门为紊乱的主要菌群;谷氨酸能突触相关代谢和脂质相关代谢是主要紊乱的宏基因功能,宏基因功能模块与抑郁样表型高度相关。2.绘制“微生物-肠-脑”轴代谢物谱,发现以脂质代谢为主模块与抑郁样表型显著相关;肠道微生物驱动宿主鞘脂代谢紊乱的机制可能是神经酰胺的合成受到影响所致;海马是紊乱脂质的富集脑区。