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目的:(1)探讨儿童伏立康唑的有效浓度和安全浓度的影响因素;(2)建立儿童伏立康唑群体药物动力学(Population pharmacokinetics,PPK)模型;(3)基于建立的伏立康唑PPK模型模拟制定不同情况下目标稳态谷浓度达到0.5～5 mg·L-1的最佳给药方案。方法:(1)采用前瞻性研究方法纳入静脉用伏立康唑≥72h,且至少进行一次稳态谷浓度测定的儿童患者(2～17岁),记录患者人口统计学资料、血常规指标、肝功能相关指标、C反应蛋白(C-reactionprotein,CRP)、主要诊断、伏立康唑给药方案、联合用药和血药浓度监测等信息,建立数据库。(2)在考察影响有效血药浓度因素时分为<0.5 mg·L-1组和≥0.5 mg·L-1组,在考察影响安全血药浓度因素时分为≤5 mg·L-1组和>5 mg·L-1组。采用SPSS20.0统计学软件对数据进行单因素和多因素logistic回归模型分析,探寻儿童患者伏立康唑有效血药浓度和安全血药浓度的影响因素。(3)应用非线性混合模型(Nonlinear mixed effect model,NONMEM)法,建立儿童静脉用伏立康唑PPK模型。通过拟合优度图(Goodness of fit plots,GOFs)、非参数自举(Bootstrap)法以及正态化预测分布残差图(Normalized prediction distribution error,NPDE)对最终模型进行内部评估,考察最终模型的稳定性和预测性能。(4)运用蒙特卡洛模拟法基于建立的伏立康唑PPK模型模拟不同情况下目标稳态谷浓度达到0.5～5 mg·L-1的最佳给药方案并计算相应目标获得概率(Probability of target attainment,PTA)。结果:(1)纳入病例49例,49例次初始稳态谷浓度,儿童伏立康唑初始稳态谷浓度达标率55.10%。影响儿童有效血药浓度的因素有苯妥英钠(用药前一周内)(OR,0.057;95%CI:0.013-0.246;P=0.000)、泮托拉唑(OR,0.169;95%CI:0.030-0.945;P=0.043)。(2)纳入 75 例儿童患者 1 14 个伏立康唑谷浓度数据及相关病理生理、联合用药信息,建立了儿童伏立康唑PPK模型,药动学参数估算方式采用含个体间变异和个体内变异交互作用的一级条件评估算法(First Order Conditional Estimation Interaction,FOCEI),最终模型为一室模型,模型公式为:CL(L/h)=2.9 × 1.79(MMF-1)× e0.152;V1(L)=6.17× e0.401(when PLT<25×109/L),V2(L)=7.67(when PLT>25×109/L)。GOFs法显示最终模型预测值与实测值相关性较好,条件权重残差(Condition weight residues,CWRES)对时间和群体预测值(Population predicted values,PRED)作散点图,绝大多数点均匀对称分布在X轴±2以内;Bootstrap法显示模型稳健率为99.3%,95%CI包含目标值且不包含0,药动学参数估计值的中位数与最终模型计算结果接近;NPDE最终模型的t检验P=0.579,Fisher方差检验P=0.145,Shapiro-Wilks正态分布检验P=0.339,整体校正检验P=0.435,各项P值均>0.05,数值结果表明最终模型为正态分布,内部评估显示最终模型的稳定性和预测性能良好。(3)应用该模型模拟推荐不同情况下的最佳给药方案,目标稳态谷浓度在0.5～5 mg·L-1范围内的平均PTA为64.4%,达标率较前提高。结论:(1)儿童患者伏立康唑血药浓度达标率为55.10%,苯妥英钠(用药前一周内)、泮托拉唑是儿童伏立康唑有效血药浓度的影响因素,因此需要根据患者的具体病例情况和联合用药情况制定伏立康唑用药方案。(2)使用伏立康唑的儿童个体间药动学差异较大,谷浓度变异性显著,可能与患者身体情况及药物相互作用等因素有关。吗替麦考酚酯是伏立康唑清除率的主要影响因素;血小板IV度减少(PLT<25×109)会影响伏立康唑表观分布容积。本研究建立的伏立康唑PPK模型内部验证显示稳定性和预测性能良好,但仍需要更多数据进行外部验证以证实可用于指导临床伏立康唑的个体化给药。(3)根据本模型模拟推荐不同情况下的给药方案得到的伏立康唑血平均PTA为64.4%,较之前的达标率(55.10%)有所提高,本模型具有一定的临床应用价值。