研究背景:放射治疗是胸部恶性肿瘤如肺癌、食管癌、乳腺癌等常见的治疗手段,放射性肺炎是放射治疗后常见的严重并发症,其发生率约为20%,严重影响了患者的预后与生活质量。西医对于放射性肺炎的发病机制尚不明确,目前学者们比较公认的学说包括靶细胞学说、细胞因子学说、氧化应激学说、免疫反应学说等。肺泡是电离辐射主要损伤部位,初期基本病变为肺充血、水肿、肺间质增厚及肺泡腔萎陷变小,诱导肺内出现多种炎症因子如IL-6、TGF-β、TNF-α的高水平表达。后期肺损伤以肺泡间隔的进行性纤维化为特征,逐渐出现肺泡萎缩并由结缔组织填充。最常见的治疗以糖皮质激素治疗,联合抗生素预防感染,并给予吸氧、平喘、止咳等对症治疗。虽取得一定效果,但长期使用激素治疗会产生一系列不良反应,如二重感染、免疫抑制、内分泌失调等。近几年,许多关于中药治疗放射性肺炎的临床RCT文献显示,中医药在治疗放射性肺炎中有其独特的优势。中医关于放射线的认识多从火热毒邪立论,肺叶娇嫩,不耐寒热燥湿之邪侵袭,火热毒邪侵袭最易损伤肺之津液,形成肺阴亏耗。阴亏则津不养血,血液黏稠,导致血行不畅,瘀血内生,阻滞肺络。放射性肺炎属本虚标实、虚实错杂之证。辨证以肺燥阴虚、血瘀痰阻、热毒津亏为主。治疗上主要以养阴、活血及清热解毒为主要方法。沙参桔梗汤是导师根据多年治疗放射性肺炎的心得自拟的经验方,以养阴为主要治法,兼以活血化瘀、宣肺祛痰。前期在导师指导下进行的一项小样本临床随机对照研究中,将放射性肺损伤进行中医辨证治疗,中医治疗有效率达72%,与激素组对比治疗后症状及影像学好转率无统计学差异(P<0.05),但副作用方面中医组明显优于激素组。此后进行的一项小样本证型研究结果显示肺燥阴亏证型占放射性肺炎的63.6%,是放射性肺炎的主要证型。在导师指导下开展的一项小样本的临床实验证实沙参桔梗汤治疗可以明显改善患者咳嗽、呼吸困难、发热、胸痛等临床症状,对于放射性肺损伤急性期的患者疗效明确。前期的大鼠实验提示沙参桔梗汤可以缓解内皮损伤,减少渗出及炎细胞浸润,前期的临床及动物实验研究证实沙参桔梗汤治疗放射性肺炎疗效确切,但缺乏其治疗放射性肺炎的作用机制的研究。研究目的:1.Meta分析:对现有以养阴法为主要治法治疗放射性肺炎的随机对照研究进行分析,评价养阴法治疗放射性肺炎的有效率及安全性,评价该治法对患者生活质量以及对血清中相关炎症因子的影响。2.动物实验:成功建立大鼠RP模型,观察各组大鼠受损肺组织以及血清中炎症因子的表达,探讨沙参桔梗汤治疗大鼠放射性肺炎的作用机制。并与模型组、西医对照组相比较,探讨中药治疗的优势与不足。通过观察对比中药等效剂量组、中剂量组、高剂量组三组治疗效果,探讨沙参桔梗汤不同剂量浓度组对炎症因子表达水平的影响,为后续进一步探讨沙参桔梗汤治疗放射性肺炎信号通路研究提供前期数据。研究内容与方法:1.Meta 分析:对使用养阴法治疗放射性肺炎的相关文献检索,对符合标准的随机对照试验使用Revman5.3软件进行Meta分析,主要观察指标为治疗的有效率,同时评价安全性及生活质量改善情况,以及血清中相关炎症因子变化。2.动物实验:将108只雄性SD大鼠随机分为6组,分别是空白组(K组)、模型组(M组)、西药对照组(X组)、中药等效剂量组(D组)、中药中剂量组(Z组)、中药高剂量组(G组),每组各18只。除空白组外,其余5组在直线加速器下进行全胸照射,剂量为20Gy单次照射。从照射后第1天开始对各组进行灌胃,中药高剂量、中剂量、等效剂量3组灌胃的药物是由中国中医科学院西苑医院制剂科提供,根据成人用量等效换算后,制成高(4倍等效剂量)、中(2倍等效剂量)、低(等效剂量)浓度的浸流膏剂。西药组是用的是强的松片溶解后的混悬液,模型组与空白组均使用0.9%生理盐水。设置14天、28天两个时间点进行取材,各组大鼠在每个时间点随机取9只进行腹主动脉取血及取右肺中叶取材并处死。观察各组大鼠前后肺组织免疫组化染色和肺组织中TNF-α、TGF-β细胞因子的表达情况,以及血清中TNF-α、TGF-β1、IL-6这些细胞因子的变化,使用SPSS 21软件进行统计分析。结果·:1.Meta分析共检索相关文献共580篇,最终纳入文献9篇,全部为中文文献,其中包含1篇学位论文,其余均为国内期刊论文。共纳入714例病人,其中试验组360例,对照组354例,使用Revman5.3软件对纳入的714例病历进行分析。结果显示养阴法能够明显提高放射性肺炎治疗的有效率,增加患者KPS评分,降低血清中炎症因子表达水平,未提及明确与中药相关的不良反应。2.动物实验2.1大鼠血清中TNF-α、TGF-β1、IL-6表达水平经放射线照射后大鼠血清中的TNF-α、TGF-β1、IL-6数值较未经照射大鼠的数值明显升高,且14天到28天时数值呈进行性升高,提示这三个细胞因子与放射性肺炎的发生发展有相关性。这三个因子在上述两个观察节点在血清中的表达,除了 14天TGF-β1的中药D组外,治疗组较模型组大多具有统计学差异,表明激素及沙参桔梗汤不同剂量组能够抑制以上三个因子的表达,并且中药Z组和中药G量组优于中药D组。2.2肺组织TNF-α表达情况两个观察节点的模型组大鼠肺组织TNF-a表达的累积光密度值均较空白组明显升高。各治疗组大鼠肺组织TNF-a的IOD值表达较模型组均明显下降,中药各剂量组与西药组对比无显著差异,但就具体数值的趋势看,中药Z组与中药G组优于中药D组。2.3肺组织TGF-β表达情况两个观察节点的模型组大鼠肺组织TGF-β表达的累积光密度值较空白组明显升高。各治疗组大鼠肺组织TGF-β表达较模型组均明显下降,说明激素与沙参桔梗汤均能够降低肺组织中的TGF-β表达,其中中药各剂量组与西药组对比无统计学差异。就具体测量的IOD值数值的趋势看,中药Z组与中药G组优于中药D组。且TGF-β的表达随着时间进展而进行性增长。结论:1.Meta分析:养阴法治疗放射性肺炎的Meta分析提示养阴法治疗放射性肺炎切实有效,安全性尚可,能够有效改善患者生活质量,降低患者血清中炎症因子水平,考虑养阴法治疗放射性肺炎可能与降低血清中相关因子释放有关,但仍需进一步验证。2.动物实验:动物实验研究表明激素与沙参桔梗汤可以降低放射性肺炎相关炎症因子的水平,在降低炎症因子表达方面,中药的中剂量、高剂量要优于等效剂量。表明激素与沙参桔梗汤治疗有效,并且沙参桔梗汤随浓度增加治疗效果优于等效剂量。结合前期研究基础,可以认为沙参桔梗汤治疗放射性肺炎作用机制与降低血清及肺组织中炎症因子的表达有关。