含苯并咪唑基稀土配合物的设计合成及其与牛血清白蛋白作用的研究

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含有苯并咪唑基团的有机化合物被广泛运用到药物设计中。苯并咪唑基团具有共轭结构,苯并咪唑基团上的N原子有孤对电子,是优良的有机配体。稀土元素具有4f电子,能级丰富,表现出独特的发光性能。将苯并咪唑类化合物与稀土离子配位,或将苯并咪唑类化合物、邻菲罗啉与稀土离子以不同的比例配位,能得到一系列一元、二元配合物,可用于抗肿瘤药物的设计合成,是配位化学、医药化学、有机化学等领域的研究热点。本文合成得到四个含苯并咪唑基的有机化合物,4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氧代丁酸(L1)、2-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1,2-二氢喹喔啉(L2)、1,3-双(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯(L3)、4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚(L4)。将L1、L2、L3分别与稀土离子铕、铽、钐配位,得到九个一元配合物。将L1、L2、L3和邻菲罗啉分别与稀土离子铕、铽、钐以不同的比例配位,得到六个二元配合物。通过紫外、红外、荧光、热重等手段对合成的配合物进行表征,对苯并咪唑类化合物、稀土配合物与牛血清白蛋白(BSA)的作用机制进行了研究。论文的主要内容有:1、苯并咪唑类化合物的合成。以邻苯二胺与α-酮戊二酸为原料,合成得到化合物4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氧代丁酸(L1);邻苯二胺分别与3,5-吡啶二甲酸、间苯二甲酸按照2:1的比例混合,经多聚磷酸(PPA)催化闭环,分别得到2-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1,2-二氢喹喔啉(L2),1,3-双(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯(L3);以对羟基苯甲醛与邻苯二胺为原料合成4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚(L4)。通过核磁、紫外、红外对合成的苯并咪唑类化合物进行表征。2、稀土配合物的合成和表征:将L1、L2、L3分别与铕、铽、钐配位,得到九个一元配合物:Eu(L1)2Cl3·1.5C2H5OH简记为Eu(L1)2)、Tb(L1)2Cl3·2.5C2H5OH简记为Tb(L1)2,Sm(L1)2Cl3·4C2H5OH简记为Sm(L1)2、Eu2L2Cl6·3.5C2H5OH·5H2O简记为Eu2L2,Tb2L2Cl6·3C2H5OH·6H2O简记为Tb2L2,Sm2L2Cl6·5C2H5OH·6H2O简记为Sm2L2,Eu(L3)2Cl3·4.5C2H5OH·7H2O简记为Eu(L3)2,Tb(L3)2Cl3·5.5C2H5OH·7H2O简记为Tb(L3)2,Sm(L3)2Cl3·6.5CH3OH·7H2O简记为Sm(L3)2;将L1、L2、L3,和邻菲罗啉分别与铕、铽、钐以不同配比配位,得到六个二元配合物(Eu2(phen)3L1·3H2O、Tb2(phen)3L1·5H2O、Sm2(phen)3L1·7H2O、Eu2(phen)3L3·6H2O、Tb2(phen)3L3·5H2O、Sm2(phen)3L3·3H2O)。通过红外、紫外、荧光等手段对配合物进行表征,结果表明,合成的稀土配合物具有良好的发光性能。3、苯并咪唑类化合物、稀土配合物与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。用荧光光谱法分别探究了猝灭剂L1、L2、L3、L4,稀土配合物与BSA之间的相互作用。结合猝灭剂与BSA作用的荧光光谱图,以及相关计算,探究了猝灭机制,得到猝灭剂与BSA作用的结合常数Ka,结合位点n以及热力学参数ΔH、ΔS、ΔG。依据非辐射转移理论,计算得到猝灭剂与BSA作用的距离r。结果表明,猝灭剂和BSA作用的猝灭方式为静态猝灭,相互作用距离r<7nm,0.5R0<r<1.5R0。猝灭剂与BSA作用的热力学参数ΔG<0,表明它们之间的作用都是自发进行。由于猝灭剂的结构和性质不同,猝灭剂与BSA之间相互作用力不同,L2、L3、Eu2L2、Eu(L3)2、Tb2(phen)3L3和BSA间的相互作用为静电作用;L4、Tb2L2、Sm2(phen)3L3与BSA间的相互作用为氢键和范德华力;Tb2L2、Sm(L2)2、Sm(L3)2、Eu2(phen)3L1、Tb2(phen)3L1、Sm2(phen)3L1、Eu2(phen)3L3与BSA猝灭的主要作用为疏水作用。综上所述,苯并咪唑类化合物及其稀土配合物和BSA之间存在范德华力、氢键、静电作用或疏水作用,为这类化合物用于药物研发等方面提供了现实依据。
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