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钠-葡萄糖协同转运蛋白1/2（sodium-dependent glucose transporters 1/2,SGLT-1/2）抑制剂,是一种非胰岛素依赖的新型口服降糖药物。目前国内外关于该双靶抑制剂药物的研发仅有一个药物获批上市,但SGLT-2单靶抑制剂降糖药物已完成多个临床注册研究,积累了大量临床应用的有效性和安全性数据。SGLT-2靶点的药物不仅能有效降低Hb A1c,且低血糖风险低,还可以减轻体重、降低血压。同时还有相关研究表明,其能降低心血管事件和终末期肾脏疾病风险。本课题主要以SGLT-1/2双靶抑制剂作为药物靶点,通过临床前体外、体内评价实验,筛选出对2型糖尿病具有良好药效的化合物,进而满足现阶段的临床需求。首先通过进行SGLT-1/2靶点相关的体外活性筛选实验,从25个全新化合物中筛选出了满足筛选标准的体外活性较好的候选化合物Compound 05。该化合物的SGLT-1靶点IC50值为53.7n M,SGLT-2靶点IC50值为1.4n M,与阳性对照药物相近。接着通过大鼠、小鼠、犬的药代动力学实验以及各种属肝微粒体试验,考察候选化合物Compound 05在动物体内的药代动力学情况。结果表明Compound 05在动物体内吸收情况良好,生物利用度较高。在犬和人的肝微粒体体系中稳定性中等偏好,但在大鼠、小鼠、猴体外肝微粒体体系中的稳定性相对较差。最后对候选化合物Compound 05进行一系列的体内药效学验证实验,进一步考察了候选化合物Compound 05的降糖活性。结果表明,对于正常动物,Compound 05具有很好的降低餐后血糖和促尿糖排泄作用,在小鼠中的起效剂量为3mg/kg。对于糖尿病模型动物,Compound 05单次和长期给药对2型糖尿病db/db小鼠具有明显的糖尿病治疗作用,剂量为2mg/kg时即呈现出显著的降低血糖和糖化血红蛋白作用。同等剂量下降糖效果与LX4211相近。综上所述,候选化合物Compound 05在临床前药效研究中表现出优秀的药效活性,有望发展成治疗2型糖尿病的SGLT1/2双靶新药。