【摘 要】
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结核病(tuberculosis)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium)引起的慢性传染性疾病,已有研究表明结核杆菌被巨噬细胞吞噬后,在巨噬细胞内转为持留状态,通过乙醛酸循环途径获取能量
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结核病(tuberculosis)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium)引起的慢性传染性疾病,已有研究表明结核杆菌被巨噬细胞吞噬后,在巨噬细胞内转为持留状态,通过乙醛酸循环途径获取能量,维持其在宿主体内的长期持留存在。异柠檬酸裂解酶(isocitrate lyase,ICL)是乙醛酸循环途径中的关键限速酶之一,对结核杆菌维持其持留状态起决定性作用,因此我们选择以异柠檬酸裂解酶(ICL)作为研究新型抗结核药物的靶点。已有体外活性实验表明氨基酸序列为[NPPERSP]的直链肽对异柠檬酸裂解酶有明显抑制作用。本研究利用Fmoc固相合成法,按己知异柠檬酸裂解酶抑制剂直链肽氨基酸序列[NPPERS]合成首尾相连环肽。经质谱鉴定,其相对分子质量的实测值与理论值相符。抑制率实验结果表明,合成环肽对异柠檬酸裂解酶有明显抑制作用(抑制率超50%)。同时,运用高效液相色谱法分别检测直链肽、环肽在血浆中的半衰期,实验结果表明,环肽在血浆中的半衰期可达至11min,比直链肽的半衰期延长了175%。本研究将直链肽合成环肽后,增加了肽类药物结构上的稳定性,使其在血浆中的半衰期延长,可有效增加药物进入体内后的药效作用时间,为研制新型异柠檬酸裂解酶肽类抑制剂提供理论依据。
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