蛋白磷酸酶6对调节性T细胞发育及功能调控机制的研究

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蛋白磷酸酶6是一种丝/苏氨酸蛋白磷酸酶,在多种生理和病理过程中都发挥了重要作用。我们课题组在2015年的两项研究中分别发现:MicroRNA-31可以直接靶向并抑制蛋白磷酸酶6的表达而调控银屑病的病程;MicroRNA-31敲除可促进Treg细胞的分化,有效缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的发病程度。我们的合作者上海市高血压研究所李群副研究员的近期研究发现:MicroRNA-31可以通过抑制Treg细胞的分化促进高血压的发生发展。为探究蛋白磷酸酶6可否作用于Treg细胞进而调控高血压的病程,我们和李群副研究员合作开展了利用调节性T细胞中特异性敲除蛋白磷酸酶6的cKO小鼠构建AngⅡ诱导高血压模型的研究。结果显示,cKO小鼠血压的升高幅度和靶器官的组织损伤程度都显著高于对照组。我们进一步发现,cKO小鼠的高血压靶器官中Treg细胞的比例降低,而炎症细胞的浸润增加。这说明在Treg细胞中蛋白磷酸酶6被敲除之后,其分化和免疫抑制功能均发生异常,从而导致高血压病情的加重。另外,我们还发现条件性敲除蛋白磷酸酶6的小鼠可以自发炎症性疾病。且该cKO小鼠在诱导EAE模型时发病更严重。另外,cKO小鼠在EAE中也出现了Treg细胞比例降低的现象。为进一步探究蛋白磷酸酶6如何调控Treg细胞的分化和免疫抑制功能,我们做了如下系列的研究:体外诱导分化实验证明,cKO小鼠的iTreg分化能力严重受损;过继转移小鼠肠炎模型证明,cKO小鼠的Treg细胞在体内的免疫抑制功能受到严重损害。FoxP3作为Treg细胞最重要的转录因子,对维持Treg细胞的正常分化和免疫抑制功能的正常发挥都具有重要作用。我们发现,FoxP3及其靶蛋白CD25在cKO小鼠的Treg细胞中的表达明显下降。另外,作为foxp3的重要转录因子,STAT5的磷酸化水平在cKO小鼠的Treg细胞中也降低。而STAT3作为其他蛋白的转录因子,也可以在活化后绑定到foxp3的启动子区域,竞争p-STAT5的绑定位点,并抑制FoxP3的表达。结果显示,STAT3的磷酸化水平在cKO小鼠的Treg细胞中升高。我们进一步利用p-STAT3的抑制剂处理诱导分化过程中的iTreg细胞,结果显示,两组小鼠的FoxP3表达和Treg分化比例都发生了上调,但cKO组上升幅度更大,且达到对照组水平。以上结果表明,蛋白磷酸酶6可能通过抑制STAT3在酪氨酸705位点的磷酸化,进而促进FoxP3及CD25的表达,使Treg正常发育。另一方面,CD25表达的升高也可增强Treg对IL-2的竞争力,促进其免疫抑制功能。综上所述,我们认为蛋白磷酸酶6可能通过上述机制调控Treg细胞的发育和免疫抑制功能进而影响高血压等相关疾病的发展。
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