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目的:全氟烷基和多氟烷基物质（PFASs）做为一类持久性有机污染物,由于其化学稳定性、热稳定性以及具有张力的特性,它们常被用于表面活性剂、洗涤剂、灭火泡沫、皮革制品和食品包装等。PFASs在生产和使用过程中可直接排放到环境中,环境中PFASs主要通过饮食进入人体。目前研究证实PFASs具有生殖毒性、胚胎毒性、甲状腺毒性等多种毒性作用。生命早期易受到PFASs的影响,因此,近年来关于PFASs对人类健康的影响受到了越来越多的关注。在所有PFASs中,全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）最受关注。既往的出生队列研究显示,PFOS和PFOA与胎儿出生结局（如出生时体重,出生时身长和/或头围）成反比,但流行病学研究结果仍存在争议。荟萃分析显示PFASs与总T4呈负相关,其毒性作用可能因PFASs浓度不同而不同。动物实验研究显示PFASs可以破坏下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴,影响甲状腺激素的分泌和功能。妊娠期即使是轻微的甲状腺激素波动也会对妊娠结局及后代认知产生不良影响,增加早产、流产、低体重儿等不良妊娠结局并发症的风险。PFASs是否通过干扰甲状腺激素导致不良出生结局及其与胎盘相关的机制仍不明确。胎盘做为胎儿发育中的重要器官,在妊娠期间为发育中的胎儿提供葡萄糖、氨基酸等营养物质。胎盘发育不良和胎儿营养不足均可以导致胎儿宫内生长受限。甲状腺激素对胎儿和胎盘的发育至关重要,胎儿的甲状腺激素依赖于母体的供给。胎盘能够表达甲状腺激素受体,甲状腺激素可以激活AKT-mTOR以及ERK信号通路的磷酸化,从而调节胎盘发育和营养物质转运体的功能。研究证实PFOS能够通过胎盘,对胎儿生长发育产生不良影响,但其潜在的胎盘机制并未明确。本研究主要目的是结合人群病例对照研究的结果,通过对妊娠妇女尿中PFOS的检测,明确在妊娠妇女中PFOS暴露浓度、甲状腺功能和后代出生体重之间的关系。通过对孕期小鼠进行不同浓度PFOS染毒建立模型,明确妊娠期PFOS暴露对母胎甲状腺功能及后代宫内生长的影响,探讨PFOS暴露对甲状腺激素受体信号的影响以及影响仔鼠宫内生长的潜在胎盘机制。从PFOS,甲状腺功能和仔鼠体重之间的关联和可能的生物学途径,探讨甲状腺激素可能介导PFOS和宫内生长受限之间的关系的具体机制。研究方法:1、为明确人群PFOS暴露浓度、甲状腺功能和后代出生体重之间的关系,收集辽宁省沈阳、大连等城市（碘适量地区）本地居住5年以上,适龄（19-40岁）单胎妊娠早期的妇女。清晨空腹采血,并收集清晨尿液样本。检测血清TSH、FT4、TPOAb和TgAb,除外其他明显的甲状腺疾病和妊娠期并发症,根据随访其后代出生体重分为小于胎龄儿（SGA）组和适于胎龄儿（AGA）组。通过对其尿液中PFOS浓度的检测,明确PFOS、甲状腺功能和后代出生体重三者之间的关系。2、为明确孕期PFOS暴露对孕期母胎甲状腺功能以及仔鼠宫内生长发育的影响,将孕鼠随机分为6组,分别为溶剂空白对照组（PFOS 0 mg/kg/day,PFOS-0）,PFOS暴露组:PFOS 1mg/kg/day（PFOS-1）,PFOS 5mg/kg/day（PFOS-5）,PFOS10mg/kg/day（PFOS-10）,PFOS 15mg/kg/day（PFOS-15）以及PFOS 20mg/kg/day（PFOS-20）。孕全程（GD0-GD17）给予PFOS灌胃处理建立小鼠染毒模型,分别于GD13、GD18全部剖杀,记录着床数,流产数,死胎数以及仔鼠出生体重;收集母鼠和胎鼠血清,ELISA法检测血清甲状腺激素水平;为进一步明确孕期PFOS暴露对后代仔鼠宫内生长受限潜在的胎盘机制,收集母鼠胎盘,检测甲状腺激素相关受体（TR、TSHR）、甲状腺激素转运体、脱碘酶、营养物质转运体和胎盘相关生长因子的mRNA表达水平,检测甲状腺激素受体以及mTOR的蛋白表达水平,H&E染色比较各组胎盘各部分所占面积。3、为了进一步探讨PFOS是否通过甲状腺激素介导后代宫内生长受限的可能生物学途径,将孕鼠随机分为4组,分别为溶剂空白对照组（PFOS 0mg/kg/day,PFOS-0）,PFOS 20mg/kg/day高浓度暴露组（PFOS-20）,PFOS 20mg/kg/day高浓度暴露组并给予甲状腺素干预组（P-20+LT4）,PFOS 20mg/kg/day高浓度暴露组并给予甲状腺素和雷帕霉素干预组（P-20+LT4+Ra）。观察小鼠出生体重变化以及母鼠甲状腺功能情况。蛋白印记检测AKT-mTOR-pS6K1以及ERK的总蛋白和磷酸化水平。检测胎盘相关营养物质转运体氨基酸转运体（SNAT1、SNAT2以及SNAT4）和葡萄糖营养物质转运体（GLUT1、GLUT3）的mRNA水平以及相关蛋白表达水平。结果:1、共纳入妊娠期妇女313例,其中病例SGA组133例,正常对照AGA组180例。比较两组妊娠期妇女一般资料,SGA组出生体重明显低于AGA组（p<0.05）,其余基线指标无统计学差异（p>0.05）。两组甲状腺功能无差异（p>0.05）。在所有纳入妊娠期妇女中,TSH随着尿中PFOS浓度升高而升高,FT4随着尿中PFOS浓度升高而降低。SGA组母体妊娠早期尿中PFOS浓度高于AGA组,当TPOAb或TgAb阳性时,这种差异更显著（p<0.05）。SGA组中,当TSH≥4mIU/L时PFOS浓度明显高于TSH<4mIU/L（p<0.05）。SGA组中,当TPOAb阳性或TgAb阳性时,尿中PFOS与TSH呈正相关,当TgAb阳性时,PFOS与FT4呈负相关,抗体阳性的妊娠期妇女甲状腺功能更容易PFOS的影响。AGA组中并没有发现明显的相关性。2、孕期不同浓度PFOS暴露并没有影响后代着床率和流产率,但PFOS的暴露引起后代出生体重明显下降,且PFOS染毒组宫内生长受限（IUGR）发生率随着PFOS的浓度增加而明显升高,呈现明显的剂量反应关系。孕期PFOS暴露影响母鼠和仔鼠血清中甲状腺功能变化,导致GD18天时母鼠TT4、TT3水平的下降,TSH水平升高,即引起了甲状腺激素减退效应,而仔鼠TT3浓度明显下降。GD13天时仅出现TSH的升高,而TT4、TT3下降并不明显。PFOS暴露后,随着PFOS浓度升高,胎盘的迷路区面积比例下降,而连接区面积比率增高。随着孕期PFOS的暴露的升高,胎盘甲状腺激素受体TR-α的基因表达明显下调,而TR-β仅在高浓度PFOS-20组时下调显著,TSHR的表达无明显统计学差异。胎盘T3、T4转运体MCT8、OATP1c1的基因表达随着PFOS浓度升高而显著下调。与PFOS-0组相比,PFOS-20组脱碘酶2（Dio2）基因表达显著下调,而脱碘酶3（Dio3）的基因表达显著上升。在PFOS-15组以及PFOS-20组VEGF、GLUT1、SNAT1基因的表达明显下调。PFOS的暴露能显著抑制TR-α的蛋白水平以及mTOR的磷酸化水平,而对TSHR的无明显影响。3、给予LT4干预后,P-20+LT4组后代出生体重较P-20组明显恢复,但仍显著低于对照组。与PFOS-0组相比,PFOS-20显著抑制AKT-mTOR-PS6K1以及ERK信号通路的磷酸化水平,LT4可以部分恢复AKT-mTOR-pS6K1的磷酸化水平,当mTOR通路被雷帕霉素抑制后,ERK的磷酸化水平得到了一定程度的恢复。给予LT4后,胎盘营养物质转运体GLUT1、SNAT1、SNAT2的基因表达上调,但并不明显（p>0.05）,GLUT1的蛋白水平恢复显著。结论:孕期PFOS暴露可引起甲状腺功能减退,子代宫内生长受限。PFOS通过干扰甲状腺激素,抑制AKT-mTOR-pS6K1以及ERK的磷酸化,引起引起营养物质转运障碍,从而导致后代宫内生长受限。