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多生牙是较常见的口腔疾病之一,常伴有埋伏牙、错牙合畸形、牙列拥挤等并发症,给口腔健康带来极大影响,根据是否与综合征相关,可分为综合征型多生牙和非综合征型多生牙。唇腭裂是亚洲人易患的颌面部先天性发育缺陷疾病,非综合征型唇腭裂伴发的临床表现其中一项即为多生牙。非综合征型多生牙与非综合征型唇腭裂可能存在共同的遗传决定因素。本课题组之前开展的首个汉族中国人群大样本GWAS中,对4个既往报道的染色体区域1q32.2,10q25.3,17p13.1,和20q12,及一个新发现的区域16p13.3进行了探究,确定了5个SNP(rs2235371、rs7078160、rs8049367、rs4791774和rs13041247)与中国人群NSCL/P易感性相关。鉴于中国汉族人群中NSCL/P相关多态性位点与多生牙发病风险相关的研究尚空白,本研究选择这5个NSCL/P易感SNPs,在163例非综合征型多生牙病例和326例对照中探讨这些SNPs与中国汉族人群非综合征型多生牙及其临床亚型发病风险的关系,并进行初步的生物信息学分析。这5个SNP与NSST总体发病风险相关性的结果证实其中两个位点:rs4791774(A>G)和rs13041247(T>C)与NSST风险相关(P<0.05)。在临床亚型研究中对多生牙发生牙数进行分层分析,结果表明rs4791774和rs13041247与单颗多生牙发病风险相关。其中,相加模型、显性模型和杂合子模型结果表明rs4791774的G等位基因对于单颗多生牙发病风险起到了保护性的作用(相加模型:P=0.010,OR=0.60,95%CI:0.41-0.88;显性模型:P=0.009,OR=0.56,95%CI:0.36-0.87;杂合子模型:P=0.015,OR=0.57,95%CI:0.37-0.90),与A等位基因相比,G等位基因降低了中国人群发病风险,约39%(P=0.010,OR=0.61,95%CI:0.42-0.89)。相加模型结果表明rs13041247(T>C)与单颗多生牙患病风险增加相关(P=0.040,OR=1.33,95%CI:1.01-1.76),rs13041247 CC基因型与TT基因型相比,可增加单颗多生牙发病风险至1.82倍(P=0.034,OR=1.82,95%CI:1.05-3.15),C等位基因显著增加中国人群35%的单颗多生牙发病风险(P=0.035,OR=1.35,95%CI:1.02-1.79)。多生牙发生牙位的临床亚型分层分析结果表明rs4791774(A>G)与仅上颌多生牙的罹患风险相关(P=0.010)。相加模型、显性模型以及杂合子模型数据结果表明rs4791774的G等位基因在仅上颌多生牙发病中起到了保护性作用(相加模型:P=0.010,OR=0.60,95%CI:0.41-0.89;显性模型:P=0.016,OR=0.59,95%CI:0.39-0.91;杂合子模型:P=0.035,OR=0.62,95%CI:0.40-0.97),等位基因比较结果的显示,携带rs4791774 AG基因型的患者较AA基因型者仅上颌多生牙发病风险降低(P=0.012,OR=0.62,95%CI:0.42-0.90)。多生牙所在牙列的分层分析结果表明rs4791774的G等位基因在恒牙列多生牙发病中起到了保护性作用(显性模型:P=0.005,OR=0.53,95%CI:0.34-0.83;等位基因比较:P=0.004,OR=0.57,95%CI:0.39-0.83)。在110例有CBCT信息的患者中对多生牙与正常牙列的相对位置进行临床分型,结果显示rs13041247的C等位基因可能与发生在正常牙列腭侧的多生牙患病风险增加相关(等位基因比较:P=0.0001,OR=3.32,95%CI:2.45-4.49)。进一步的生物信息学分析表明,rs4791774的G等位基因可以改变与Myc＿disc7间的亲和力,进而参与牙齿发育;rs13041247的C等位基因可能通过影响与NF-E2和Nrf-2间亲和力调控细胞过程,如凋亡、增殖等。而对rs13041247相关基因MAFB功能通路分析结果也提示其在HOX基因分化发育过程中发挥重要作用,可能参与了咽弓和上颌发育的过程。