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蛋白质的翻译后修饰是表观遗传学研究的核心领域之一,主要包括磷酸化修饰、乙酰化修饰、甲基化修饰、SUMO化修饰和泛素化修饰等。蛋白质的翻译后修饰的改变通常都能够影响蛋白质的活性和功能。精氨酸甲基化是一种普遍存在的翻译后修饰,由蛋白精氨酸甲基转移酶(Protein Arginine Methyltransferases,PRMTs)催化,将甲基基团从甲基供体(S-腺苷甲硫氨酸)上转移到精氨酸残基胍基的氮原子上。蛋白质精氨酸甲基化修饰可以激活或抑制基因的转录;参与细胞信号转导、细胞代谢、蛋白质稳定性和DNA损伤修复等过程。近些年的研究表明,异常的精氨酸甲基化修饰与多种疾病密切相关,特别是癌症。PRMT7是发现较晚的PRMTs家族成员,在基因组印记、DNA损伤应答以及细胞分化等过程中发挥着重要的作用。我们以前的研究工作发现,PRMT7在恶性程度高的乳腺癌组织和高转移的乳腺癌细胞中高表达。上调的PRMT7增加了E-cadherin启动子处抑制基因表达的H4R3me2s修饰水平;降低了激活基因表达的H3K4me3修饰水平,组蛋白H3和组蛋白H4的乙酰化修饰水平,抑制E-cadherin的表达。PRMT7的高表达,打破了组蛋白精氨酸甲基化修饰、组蛋白赖氨酸甲基化修饰和组蛋白乙酰化修饰之间的平衡,导致细胞间粘附分子E-cadherin的表达降低,诱发乳腺癌细胞发生上皮细胞间质细胞转换(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT),促进乳腺癌的转移。在本课题的研究中,我们发现PRMT7的第531位精氨酸(PRMT7 R531)在体外和体内均可以发生自甲基化修饰;PRMT7的自甲基化修饰对于PRMT7所介导的EMT及乳腺癌细胞的迁移和侵袭是必须的;利用CRISPR/Cas9技术敲除高转移的MDA-MB-231细胞中本底表达的PRMT7后,细胞的迁移和侵袭能力明显下降,然而再外源过表达野生型的PRMT7恢复了细胞的迁移和侵袭能力,而再外源过表达自甲基化修饰位点突变的PRMT7则没有;随后,小鼠肺转移实验证实,PRMT7 WT同PRMT7R531K相比,明显地促进了乳腺癌细胞MCF7的远端转移;进一步,免疫组化实验显示高表达的甲基化的PRMT7与临床的乳腺癌样本具有一定的相关性,50%III期乳腺癌样本呈现出高表达的甲基化的PRMT7,47.2%三阴性乳腺癌(TNBC)样本中呈现出甲基化的PRMT7的高表达。进一步研究表明,PRMT7的自甲基化修饰增强了PRMT7与转录因子YY1之间的相互作用能力,从而增加了PRMT7到E-cadherin启动子处的招募,导致H4R3me2s水平升高,H3K4me3水平降低,从而抑制E-cadherin的表达,促进乳腺癌转移。综上,我们发现了PRMT7蛋白的一种新的翻译后修饰-自甲基化修饰,这种自甲基化修饰与乳腺癌转移密切相关。该研究为以PRMT7作为乳腺癌治疗的新靶标提供了新的理论基础和实验依据。