1目的本研究旨在制备注射用间苯三酚,建立质量控制方法,考察制剂稳定性和配伍稳定性,并进行过敏性、溶血性及局部刺激性试验,以此评价其用药的安全性、有效性、稳定性和质量可控性。2方法2.1处方工艺研究通过填充剂选择、原液配制、活性炭用量考察、pH值范围确定、共熔点测定、冻干工艺研究等优化出注射用间苯三酚的最佳处方工艺,中试生产三批样品并检测质量,考察其处方工艺是否可行、稳定,产品质量是否可控、合格。2.2质量研究按中国药典2005年版二部附录对注射剂的要求,对注射用间苯三酚的性状、鉴别、检查、含量等进行研究,建立其质量控制方法。2.3稳定性考察通过影响因素试验、加速试验和长期试验考察注射用间苯三酚的制剂稳定性,以性状、pH值、澄明度、干燥失重、有关物质、含量、无菌和细菌内毒素检查为重点考察项目,考察温度、湿度、光照对其性质的影响。以配伍前后药液外观性状、pH值、渗透压、不溶性微粒和含量为重点考察项目,考察注射用间苯三酚与临床常用输液的配伍稳定性,为临床合理用药提供依据。2.4安全性试验在血管刺激性试验中,观察家兔分别连续5d注射间苯三酚及生理盐水后的变化,肉眼观察注射部位的血管有无充血、周围组织有无水肿,并进行病理切片检查。在肌肉刺激性试验中,注射间苯三酚于家兔左右两腿股四头肌内,注射后48h处死动物并解剖取出股四头肌,纵向切开,观察注射局部刺激反应,进行病理组织学检验。在溶血试验中,观察注射用间苯三酚在4h内有无溶血和凝集现象。在全身过敏性试验中,3组豚鼠隔日3次分别腹腔注射间苯三酚、生理盐水和5%鸡蛋清0.5mL后,于首次给药后第14d和21d分别静脉注射上述药液1.0mL,观察攻击后15min内动物的变化。3结果3.1处方工艺研究采用甘露醇作为注射用间苯三酚骨架支撑剂,配制10mg·mL-1的待冻溶液,加入配液量的0.05%针用活性炭,40℃保温静置30min,抽滤脱炭。药液pH值控制在4.0-6.0范围内,生产中一般控制在5.0左右。共熔点在-2℃左右,冻干工艺总耗时在40h左右。3.2质量研究本品性状为白色或类白色疏松块状物或粉末。鉴别(1)和(2)是根据间苯三酚化学结构中含有酚羟基而制定的,鉴别(3)是根据间苯三酚的液相色谱特性而制定的,上述鉴别专属性强,操作简便快速。根据实测结果拟订其酸度范围为：4.0-6.0。有关物质检查系采用含量测定项下的色谱条件,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,乙腈-水(9：91)为流动相,检测波长265nm,理论板数按间苯三酚峰计算应不低于3000。系统适用性试验及酸、碱、氧化、光、热破坏性试验和最低检测限考查结果表明：杂质及降解产物与样品主峰基本分离,最小检测限能够满足检测要求。根据研发中杂质检测数据的累积和稳定性试验结果,质量标准中规定有关物质限量应<1.0%。其它检查系参照中国药典2005年版二部附录注射剂项下的有关规定制订。采用高效液相色谱法测定间苯三酚含量,结果表明在0.13-1.04mg·mL-1浓度范围内线性关系良好,专属性强,待测溶液在考察的8h内稳定,精密度高,重现性好,平均回收率为100.6%,RSD为0.46%；可科学、合理、有效地控制质量。3批样品含量均在90.0%-110.0%的规定限度内。3.3稳定性考察注射用间苯三酚经影响因素试验考察10d、加速试验考察6个月、长期试验考察24个月,各项考察指标的测定结果与0月比较,均基本上无明显变化,示其在上述试验条件下样品较为稳定。避光保存,有效期暂定为二年。注射用间苯三酚与0.9%氯化钠、5%葡萄糖和10%葡萄糖注射液的配伍试验结果显示：配伍后的4h内,药液仍均为无色澄明液体,pH值、渗透压、不溶性微粒和含量基本上无明显变化,配伍后的物理化学稳定性良好,可配伍使用。3.4安全性试验家兔静脉给予间苯三酚后,未见血管异常改变,病理切片显示血管组织无坏死及变性,与对照耳比较无明显病理形态学差异,可供静脉滴注用；肌注给药后未见刺激作用；对红细胞不产生溶血和凝聚作用；豚鼠过敏试验阴性。4结论注射用间苯三酚处方工艺合理、可行,质量可控、稳定,用药安全、有效。