成骨不全(Osteogenesis Imperfecta,OI)是一种以胶原蛋白代谢紊乱和骨脆性增加为特征的全身性结缔组织遗传病,又称脆骨病。OI可累及多个器官,常常表现为多发骨折、蓝巩膜、牙齿发育不全,部分患者可有听力丧失。其遗传方式可表现为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传,与多个致病基因有关。研究发现,85%的OI患者是由于其体内I型胶原蛋白编码基因 COL1A1(Collagen type I alpha 1 chain)和COL1A2(Collagen type I alpha 2 chain)突变引起的,少数与CRTAP(Cartilage associated protein)、BMP1(Bone morphogenetic protein 1)、IFITM5(Interferon induced transmembrane protein 5)等基因突变有关。由于大部分OI患者为常染色体显性遗传,具有遗传异质性,基因型和表型之间关系复杂,还会受到遗传背景、环境、人种差异等因素的影响。目的:通过对本研究中的患病个体进行致病基因突变检测,并对突变位点进行生物信息学分析,探讨OI基因突变与临床表型间的关系。方法:经川北医学院附属医院伦理委员会批准,并经OI患者本人及家属知情同意,采集患者及其父母外周血液标本,提取全血基因组DNA,应用外显子芯片及高通量测序,对患者样本中包括COL1A1及COL1A2等在内的骨骼&肌肉发育障碍基因检测相关基因进行突变位点检测,并对突变位点进行Sanger测序验证。收集并提取100例正常人的外周血基因组DNA作对照样本,用PCR法扩增靶基因序列,产物测序以验证该突变是否存在于正常人群。最后应用生物信息学软件分析突变位点的致病风险。结果:(1)基因检测结果显示本例OI患者COL1A2基因上第19号外显子存在c.982G>A突变,父母外周血样本中未检测到该突变位点,提示可能为新发突变。该位点在I型胶原蛋白突变数据库中已有报道,但在四川地区为首次发现。(2)正常人对照样本测序均未检测到该突变,说明该突变很可能为致病性突变。(3)生物信息学软件分析该突变位点的甘氨酸高度保守,PolyPhen和SIFT预测该突变为错义突变;HSF3和Mutationtaster预测突变后可能存在剪接异常;Pfam预测突变后结构域发生改变。结论:(1)COL1A2基因c.982G>A(p.G328S)突变可能是本例OI患者的致病原因。(2)基因突变可能导致I型胶原α2链的结构域改变,影响胶原蛋白三螺旋区域形成,胶原蛋白结构发生改变,从而导致OI发生。(3)COL1A2基因c.982G>A(p.G328S)突变拓展了四川地区OI的突变谱系,有助于本地区遗传咨询及产前诊断工作的开展。