EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)既是一种特异性嗜淋巴细胞性DNA病毒,同时也是一种肿瘤源性病毒,并在人群中广泛传播。EBV的致病普极为广,涵盖恶性肿瘤、良性增殖以及炎症反应性疾病。其中,慢性活动性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV)是一种新确定的EBV感染性疾病,以其生存率低、恶性转化率高为转归特征。目前针对该病的有效治疗手段仍无金标准指南。大量临床研究提示CAEBV患者并没有免疫缺陷病的基础,而患者体内EBV表现为II/III型潜伏感染(高表达LMP-1),高表达TNF-α、IL-1α和IL-1β。同时,由于该病是由EBV引起的淋巴细胞增殖,这些都提示我们该病可能存在核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)组成性活化。如果的确如此,那么这将成为理想的治疗靶标。为此,本研究通过对高通量芯片数据分析、蛋白印迹和免疫荧光发现T细胞亚型CAEBV细胞的确存在NF-κB激活。同时利用新型NF-κB抑制剂DHMEQ进行靶向研究,发现NF-κB抑制能够特异性杀伤T细胞亚型CAEBV细胞,而对正常造血细胞没有毒性作用。机制研究提示DHMEQ通过整合NF-κB抑制、ROS和p53激活产生其靶向作用。本研究拓展了我们对CAEBV发病机制的认识,同时也为靶向治疗做出探索性的尝试。EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)既是一种特异性嗜淋巴细胞性DNA病毒,同时也是一种肿瘤源性病毒,并在人群中广泛传播。EBV的致病普极为广,涵盖恶性肿瘤、良性增殖以及炎症反应性疾病。其中,慢性活动性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV)是一种新确定的EBV感染性疾病,以其生存率低、恶性转化率高为转归特征。目前针对改变的有效治疗手段仍无金标准指南。Connectivity Map(C-MAP)是由Todd Golub与Eric Lander所领导的精英,利用小分子化合物处理人类细胞后的基因表达差异,建立的一个关联小分子化合物、基因表达谱以及疾病的生物应用数据库。该数据库已经被成功应用到靶向白血病干细胞、结肠癌、前列腺癌等药物筛选中。为此,我们利用C-MAP数据库进行CAEBV的靶向化合物预测,以便让我们从人类基因组学的角度出发来探讨如何逆转CAEBV的治疗预后。通过预测,我们发现蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古菌素A(TSA)是一极具潜质的化合物,能联合增强特异性针对EB病毒的抗病毒药物更昔洛韦(GCV)杀伤CAEBV的作用。白血病干细胞(Leukemia stem cells,LSCs)在白血病发生、发展、复发中起了重要的作用,因而是白血病治疗潜在的重要靶点。然而,目前针对LSCs的治疗方案少有报道,使得急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)的治疗停滞不前。在本文中,我们通过一系列体外实验和Nod/scid小鼠移植实验的结果,证明fenretinide,这一可低毒性、易被人体耐受的维生素A衍生物,在临床常规剂量使用的情况能够在杀伤LSCs的同时不影响正常的造血干祖细胞。Fenretinide对于原代AML CD34+细胞,特别是富集LSCs的CD34+CD38-细胞亚群具有选择性的细胞杀伤作用,而对于正常的该群细胞则没有观察到显著效应。甲基纤维素集落形成实验进一步显示,fenretinide显著抑制了AML CD34+细胞的集落形成能力,但对正常CD34+细胞的集落形成能力没有明显影响。更让人感兴趣的是,fenretinide能够显著影响AML白血病干细胞在Nod/scid小鼠中白血病的重建能力,但是正常造血则没有产生影响。深入机制研究表明:fenretinide诱导的AML白血病干细胞凋亡与活性氧迅速增加、应激反应和凋亡相关基因的激活、NF-κB和Wnt通路相关基因的抑制相关。通过基因集富集分析(Geneset Enrichment Analysis,GSEA)进一步对fenretinide可能与临床预后的关联性进行生物信息学,结果显示:被fenretinide下调的基因与AML患者的不良预后高度相关。基于这些发现,我们推断fenretinide是一个极具选择性清除LSCs潜质的临床候选靶向药物。