适应性Ⅱ/Ⅲ期无缝设计(phase Ⅱ/Ⅲ adaptive seamless design)作为适应性设计的一种,是将传统的Ⅱ期和Ⅲ期这两个独立临床试验融合进一个两阶段动态试验中,旨在实现与传统Ⅱ期和Ⅲ期试验同样目的,最后结合两个阶段数据进行分析。无缝设计能较好地控制总Ⅰ类错误,在第一阶段结束后的期中分析时挑选出最优组继续试验。如果无缝设计的终点结局无法在短时间内获得,那么期中分析时只能基于相关短期结局指标来进行。即在Ⅱ/Ⅲ期无缝设计中,在第一阶段可采用短期结局指标,对多个试验组进行筛选,并将入选的试验组与对照组继续第二阶段研究,此时第一阶段研究并未结束,与第二阶段研究一同持续至获得长期结局指标为止。最后分析时,根据两个阶段长期结局数据进行统计推断。本课题着重研究利用短期结局指标进行组别筛选的Ⅱ/Ⅲ期无缝设计统计方法评价。在系统地介绍无缝设计的基本设计思路、三种统计分析方法原理及长短期指标相关性的基础上,采用模拟试验的手段,分别研究三种无缝设计统计方法的总Ⅰ类错误和检验效能,从而推荐选择最佳分析方法,主要研究内容如下：1.探索相关系数对总Ⅰ类错误的影响：以三组试验组和一组对照组的试验为例,各组样本量相同,以有效率作为各组观察指标。根据单侧0.025检验水准和80%的把握度等参数情况下,设每组需N例。长期指标为θi,短期指标为θi*(i=1,2,3),两指标间的相关系数为p,并计划在每组完成1/2样本量时,进行期中分析。假设θi=θi*=0成立的条件下,在不同相关系数ρ时,观察三种统计学方法总的Ⅰ类错误情况；其次,假设θi=0,在不同ρ和θ1/水平上分别考察对三种统计学方法的总Ⅰ类错误的影响。2.考察检验效能的趋势：首先,通过预先设定的参数,按单侧0.025检验水准和80%的检验效能,确定样本量N,并在试验进行到1/2样本量时进行期中分析,观察不同方法的检验效能随相关系数ρ变化的趋势；然后,样本量重新分配,考察检验效能变化情况。最后在相关系数一定时,探索长、短期指标不同变化趋势对检验效能的影响,比较三种统计学方法的差异。3.定量资料下的三种方法比较研究原理同定性资料数据类似。假设数据呈正态分布,观察不同长短期指标相关系数的情况下,总Ⅰ类错误和检验效能的趋势,以及三种统计方法的差别。本研究的主要结论如下：在Ⅱ/Ⅲ期无缝设计期中分析时,若长期结局指标无法获得,可用短期指标作为替代指标。三种方法的总Ⅰ类错误均控制在理论值范围以内,但随短期、长期指标的相关性由大变小时,试验逐渐趋于保守。当短期、长期指标的相关性较大,且效应趋势一致时,试验的检验效能可达到预期水平；若相关性不高,或趋势不一致,检验效能会受影响。综合考虑,适应性Dunnett检验和加权逆正态法都要优于Fisher合并检验法,在进行此类试验设计时,建议运用前两种方法。