论文部分内容阅读
背景： 肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension PAH)是一组以肺循环阻力和肺动脉压力的持续性升高为特点的病理生理综合征。近年研究发现炎症反应在PAH的发生发展中具有不可忽视的作用，多种炎性细胞因子参与PAH的发生与发展。IL-1β的也参与到其中，原发性PAH病人血清IL-1β显著升高。PAH实验动物模型与IL-1β密切相关。IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)具有降低肺动脉压力的效应。而IL-1β的成熟与NLRP3炎性小体有密切关系。NLRP3炎性小体能够调节caspase-1的活化，从而增加细胞因子前体pro-IL-1β的切割成熟，使大量成熟的IL-1β释放出来。本研究拟利用野百合碱(MCT)诱导的大鼠PAH模型，以NLRP3炎性小体阻滞剂VX-765阻断caspase-1活性，来观察NLRP3炎性小体在MCT诱发的大鼠PAH发生发展过程中表达及活化情况。 目的： 1、NLRP3炎性小体在野百合碱诱发的大鼠PAH发生发展过程中表达及活化情况。 2、阻断NLRP3炎性小体激活对肺动脉高压的防治效应观察。 方法： 1、SD大鼠24只，随机分成3组:C组为空白对照组、P组为MCT诱导的PAH模型组、VM组为VX-765干预组。P组及VM组，腹腔一次注射给药（野百合碱50mg/kg），C组腹腔一次注射同等剂量生理盐水。造模2天后，VM组予VX-76550mg/kg/d腹腔注射，疗程3周;予C组及P组同量生理盐水腹腔注射。 2、观察各组大鼠一般情况： (1)测量右室收缩压(Right ventricular systolic pressure，RVSP)。 (2)测量平均肺动脉压（Mean pulmonary arterial preasure mPAP）。 (3)观察各组大鼠HE染色肺组织标本的血管壁增厚状况。 3、免疫组化观察NLRP3及caspase-1在肺组织中的表达情况。 4、ELISA法测定血清中IL-1β的浓度，综合评估VX-765对MCT诱导PAH大鼠模型的影响。 结果： 1、NLRP3炎性小体阻滞剂VX-765可明显降低MCT诱导的大鼠PAH程度、肺动脉中膜镜下病理改变减轻。 2、NLRP3炎性小体阻滞剂VX-765干预MCT诱导的PAH大鼠后，肺组织中炎性小体活性明显降低，血清中IL-1β含量明显降低 结论： 1、VX-765可抑制MCT诱导的大鼠血流动力学参数(RVSP、mPAP)的升高，抑制肺小动脉重构，提示VX-765对MCT诱导的大鼠PAH具有防治作用。 2、VX-765可抑制MCT诱导的大鼠血浆中IL-1β表达，能够抑制肺小动脉周围NLRP3及caspase-1的增加，提示VX-765防治PAH作用的机制可能是通过抑制炎症反应而产生。 3、NLRP3炎性小体在MCT诱导大鼠PAH模型中起到重要作用。