背景:对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)是临床上常用的解热镇痛药,但过量服用APAP可致急性肝损伤(acute liver injury,ALI)、急性肝衰竭(acute hepatic failure,ALF),甚至死亡,是一个不容忽视的公共健康问题。既往大量研究表明:肝细胞能量代谢障碍、氧化应激、炎症反应是过量APAP致ALI的主要发病机制。炎症反应由能量代谢障碍和氧化应激引起的肝细胞坏死所激发,反过来又加重肝脏损伤,形成恶性循环。在此过程中,众多信号转导通路关键分子和炎症因子参与其中。比如,核因子Kappa B(nuclear factor kappa B,NF-κB)以及白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factors-α,TNF-α)等。虽然,研究炎症反应在ALI中的作用已取得很大进展,但仍有许多问题有待阐明。因此,从炎症角度深入探讨APAP致ALI的发病机制,进而寻找药物干预的新靶点具有一定的理论价值和现实意义。烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase,NAMPT)是催化烟酰胺(nicotinamide,NAM)生成烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide,NMN)的限速酶,NMN进一步生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD),其氧化形式NAD~+可以调控诸多酶的活性,如沉默信息调节因子1(silent information regμlator1,SIRT1)。SIRT1是一种NAD~+依赖的重要去乙酰化酶,在多种生命过程中发挥关键效应,如炎症、凋亡、代谢等。NAMPT除了调控NAD的代谢以外,它也被认为是一种炎症因子,参与了血管损伤、动脉粥样硬化、内皮功能障碍等疾病的炎症反应过程。那么,NAMPT是否在APAP诱导的炎症反应中发挥作用,值得深入探讨。目的:探讨NAMPT在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中的作用及初步机制。方法:本课题首先尝试在C57BL/6小鼠上建立APAP诱导的ALI模型,并检测相关肝损伤生化指标和病理变化。然后,研究ALI中NAMPT蛋白表达变化情况。进而,采用NAMPT特异性抑制剂FK866预处理,观察其保护作用以及对炎症因子和相关信号转导通路重要分子的影响,以此探讨NAMPT在APAP诱导的ALI中的作用及初步机制。结果:在C57BL/6小鼠上成功建立APAP诱导的ALI模型。与正常对照组比较,APAP模型组中小鼠血清和肝组织的NAMPT含量呈高表达。而Fk866预处理组与APAP模型组比较,小鼠血清和肝组织NAMPT的含量下降。同时,血清ALT、AST活性降低,肝组织病理学损伤程度明显减轻,提示FK866对肝脏具有良好的保护效应。进一步检测结果显示:FK866预处理组血清中炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的浓度降低;肝组织中NAD~+的含量降低;肝组织中SIRT1表达水平升高及NF-κB的表达水平下降。以上结果提示抑制小鼠体内NAMPT的表达,能减轻了肝脏炎症反应,其作用机制可能与NF-Κb/SIRT1信号通路相关。结论:NAMPT参与了APAP诱导的ALI中的炎症反应,抑制其表达可抗APAP诱导的ALI。