【摘 要】
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背景:Toll样受体7（Toll like receptor,TLR7）主要表达于DC细胞（Dendritic cells,DCs）等固有免疫细胞,能识别相应的TLR配体或病原体,启动适应性免疫,故近年来被广泛用于抗病毒和抗肿瘤治疗。瑞喹莫德（resiquimod,R848）是一种新型的TLR7/8配体,在小鼠选择性作用于TLR7,大量体内体外研究证明其能有效诱导Th1反应。而DC细胞作为专职抗原
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背景:Toll样受体7（Toll like receptor,TLR7）主要表达于DC细胞（Dendritic cells,DCs）等固有免疫细胞,能识别相应的TLR配体或病原体,启动适应性免疫,故近年来被广泛用于抗病毒和抗肿瘤治疗。瑞喹莫德（resiquimod,R848）是一种新型的TLR7/8配体,在小鼠选择性作用于TLR7,大量体内体外研究证明其能有效诱导Th1反应。而DC细胞作为专职抗原提呈细胞,在启动适应性免疫的过程中起着关键的作用。前期体内实验显示,R848较其他常见TLR配体诱导更强的CD8+T反应,包括CD8+T增殖和效应T细胞（IFN-γ+CD8+T）生成。免疫检查点抑制剂和肺癌靶向药物的迅速崛起,为部分晚期肺癌患者带来治疗效益,但肺癌的死亡率在所有肿瘤中仍居首位。已有研究报道,R848在治疗乳腺癌、晚期胰腺癌及黑色素瘤取得显著效果,但是在肺癌中的作用研究尚未报道。目的:1.明确肺癌小鼠体内不同组织中TLR7在DC细胞上的表达;2.验证R848对小鼠肺癌生长、转移及荷瘤小鼠生存时间的影响;3.通过体内体外实验探讨R848/TLR7对小鼠肺癌作用的机制,为R848用于肿瘤治疗提供更多理论基础。方法:1.构建小鼠肺癌皮下成瘤和转移瘤模型,流式、荧光定量PCR（QPCR）及免疫荧光检测小鼠体内TLR7在DC细胞上的表达;2.R848经腹腔或皮下注射,记录荷瘤小鼠肿瘤体积、生存时间及免疫组化检测肺上转移瘤结节;3.R848经尾静脉注射,流式检测荷瘤小鼠不同时间点外周淋巴器官DC细胞、NK细胞及T细胞活化,流式多因子检测不同时间点血液上清中细胞因子的分泌,流式检测体外DC细胞与CD8+T细胞共培体系中CD8+T细胞的增殖与活化;4.R848连续经腹治疗10次,流式检测肿瘤微环境中免疫细胞比例;5.抗体清除荷瘤小鼠体内CD4+T和NK细胞,记录肿瘤体积及生存曲线;体外共培体系加入或不加入NK细胞,流式检测CD8+T细胞的增殖与活化。结果:1.TLR7在肺癌小鼠体内DC细胞上表达:肺癌进展早期升高,晚期降低;2.R848抑制小鼠肺癌生长、转移并延长荷瘤小鼠生存时间,体内R848注射对TLR7敲除鼠上的肺癌生长无抑制作用,体外对LLC细胞的增殖无影响;3.R848体内、体外活化DC细胞及CD8+T淋巴细胞,血液上清细胞因子IFN-γ、IL-2和TNF-α分泌增加;4.R848治疗重塑肿瘤免疫微环境:DC细胞、NK细胞及CD8+T细胞增多,Treg细胞减少;5.清除肺癌小鼠体内NK细胞,R848对肿瘤抑制作用消失;CD4+T细胞清除,R848对肿瘤抑制和小鼠生存时间延长效应同前;体外NK细胞加入DC细胞与CD8+T细胞共培体系,CD8+T细胞增殖与活化增多。结论:1.明确小鼠肺癌进展期体内DC细胞上TLR7表达及趋势;2.验证R848能抑制小鼠肺癌生长、转移及延长荷瘤小鼠生存时间,R848自身对肺癌无抑制作用,其抗肺癌效应基于R848作用于宿主TLR7;3.体内体外证实R848活化DC细胞及CD8+T细胞;4.R848治疗改变肺癌微环境免疫细胞比例;5.本研究结果提示NK细胞参与R848激活CD8+T淋巴细胞的抗肺癌效应。
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