局部晚期头颈部鳞癌（head and neck squamous cell cancer，HNSCC）的治疗手段之一是采取手术为主的综合治疗，然而手术往往会使患者的部分器官（如舌、喉和咽等）功能缺失，严重影响术后的生活质量。而同步放化疗不仅取得与手术相当的总生存，且在器官功能保留方面尤为重要，已经成为局部晚期头颈部鳞癌的一个标准治疗之一[1]。放疗的主要目标是给肿瘤中心致死的放疗剂量，而不损伤周边正常组织，实现这个目标最关键的就是勾画肿瘤靶区的精确性。肿瘤靶区勾画不精确是造成放疗计划实施出现偏差的主要原因[2]。CT是放疗靶区勾画的基础，但对头颈部软组织及病灶的分辨率低;而MRI有良好的软组织分辨率，同时也可以提供生物信息，对放疗计划的制定有意义;此外，新近的功能影像技术可以提供影响治疗的分子信息（比如肿瘤负荷，肿瘤增殖或乏氧等），理论上将分子信息加入放疗靶区，可以有的放矢地将放疗剂量“按需分配”。目前应用于放疗计划制定最常用的多模态功能影像是18F-FDG-PET-CT。PET-CT在头颈部肿瘤诊断和放疗中应用广泛，使放疗靶区勾画的精确度和淋巴结分期的准确性均有明显提高。有研究证实头颈部肿瘤放疗前较高的FDG摄取与不同治疗预后相关，对高FDG摄取范围即带有分子代谢信息的生物靶区(biological target volume，BTV)进行适当的放疗剂量提升患者可以耐受，并有良好的局部区域控制[3]。但是，CT低软组织分辨率和PET的低空间时间分辨率和边缘模糊效应， BTV的边界还不精确。新近研制的PET-MRI综合了分子影像PET及高软组织分辨率和对比度的MRI成像技术[4]，可提供比PET-CT更多的临床相关信息，若应用于头颈部鳞癌大体肿瘤靶区勾画，可以更好结合生物信息与解剖影像信息，实现精确靶区勾画。　　局部晚期头颈部鳞癌采用放化疗综合治疗手段，5年生存不足50％。局部区域未控或复发是放化疗后主要的失败模式。目前临床上抗肿瘤的疗效主要是通过CT或MRI上的肿瘤形态改变来评估，但肿瘤形态改变是细胞的分子代谢变化的最后一步，并且形态改变可能混杂一些非肿瘤因素如炎症，瘢痕等[5,6]，而且在治疗后等待肿瘤形态变化的这段时间会让患者错失挽救治疗的最佳时机。所以，我们需要的是提前预测肿瘤治疗反应和对高复发风险的鉴别的信息。目前，功能影像18F-FDG-PET-CT在头颈部肿瘤中运用广泛，涉及肿瘤分期，放疗计划制定，治疗反应及复发监测等[7,8,9,10,11,12,13]。有关研究[14,15,16,17,18]显示，放疗中肿瘤FDG摄取的变化与肿瘤的病理反应相关，标准摄取值(standard uptake value，SUV)治疗后降至正常是良好疗效的敏感标志物。　　除了PET之外，功能影像DW-MRI[6,19,20]，主要用来描述生物组织间水分子的运动强度，利用特有的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）变化在头颈部肿瘤治疗反应评估中也应用广泛。肿瘤ADC值的变化通常早于肿瘤形态改变[21]。研究显示[22]，放疗所致的肿瘤的ADC值增加大概从治疗开始1周至放疗结束后4月，在放疗中3-4周的ADC值增高可能与较好的疗效相关。因此，早期或连续判断ADC值的变化，可以早期预测疗效。　　综上所述，了解肿瘤治疗过程中的SUV和ADC的变化，就可能会让病人有机会早期进行治疗计划的调整，从而影响治疗效果，甚至于患者的生存。全身PET-MRI系统可以同时获得肿瘤代谢和细胞微观结构的量化信息[4,23,24,25]，对肿瘤治疗反应进行较为全面的监测。　　在本研究中，我们拟评估PET-MRI进行头颈部鳞癌肿瘤靶区勾画的可行性和利用MRI探索肿瘤的PET生物靶区边界，此外，进一步利用PET-MRI的功能解剖成像，评估放疗过程中肿瘤的功能改变和形态改变。　　目的：　　探索PET-MRI勾画HNSCC放疗前大体肿瘤靶区(GTV)和生物靶区(BTV)的合理方法，指导精确放疗，以及连续评估HNSCC放射治疗过程中的肿瘤功能代谢和形态改变的规律及其与临床疗效的相关性。　　材料与方法：　　1、临床资料　　经病理证实的Ⅱ-Ⅳb期头颈部鳞癌初治患者，ECOG评分≤2，年龄≥18岁，＜75岁。所有入组患者均接受IMRT调强放疗（DT:66-70Gy/30-35fx，分割量为2.0-2.2Gy），治疗时间平均约为45天（95％CI:42-49天）;放疗同步治疗方案分为同步化疗者(cDDP75 mg/m2 d1，22，43)或同步靶向治疗者(Nimotuzumab100mg d1，8，15，22，29，36，43)，该同步方案由医生推荐结合患者个人意愿做出选择。所有患者入组前均签署研究知情同意书，而且治疗后随访至少12个月。　　2、研究方法　　(1) PET-MRI扫描方法　　所有患者在接受IMRT治疗前3-7天内行首次头颈部PET-MRI扫描，然后在放疗中（放疗进行20次，放疗剂量达到40-44Gy），放疗结束后1个月和3个月时分别做第2-4次PET-MRI扫描。要求入组病人空腹下（空腹血糖＜10mmol/L），按3.7MBq/kg静脉注射18F-FDG，间隔1-1.5h后利用Ingenuity TOF PET/MRI扫描仪（Philips Medical Systems，Cleveland，OH）进行衰减MR成像，随后进行头颈部区域的PET和MRI成像扫描（扫描过程中体位不变）。磁共振的扫描序列包括横断面和冠状面T1-THRIVE，横断面和矢状面的T2-VISTA，以及DW-MRI(b=0，800)序列。　　(2) PET-MRI图像后处理　　扫描完成后，将PET、MRI和DW-MRI的图像均传输至Extended BrillianceTMWorkspace(EBW)工作站，利用Fusion viewer软件进行图像的后处理，肿瘤相关参数（各种感兴趣体积、肿瘤直径、标准摄取值最大值，峰值，平均静观弥散系数等）的测量。　　(3) GTV靶区勾画　　头颈部鳞癌治疗前PET-MRI成像用于GTV和BTV靶区勾画研究。由不同医师利用EBW系统针对原发灶和转移淋巴结分别MR图像上勾画GTVMRI，在PET图像上用视觉法即“halo”方法勾画GTVVIS以及在融合PET-MRI图像上勾画GTVFUS。在GTVVIS的范围测得肿瘤的SUVmax，自动生成一系列SUVmax的不同百分阈值的生物靶体积(BTV); BTV与GTVMRI相比体积最接近的，为自适应生物靶体积(aBTV)，对应的SUVmax的百分比即为自适应阈值(aTL)，计算aBTV与GTVMRI各覆盖率指标。所有体积值及SUVmax值均在EBW系统上自动获取。　　(4)肿瘤功能参数及肿瘤形态参数测定　　肿瘤功能参数在EBW系统上测量，包括按净体重较正后的标准摄取值(SUVlean body weight，SUL)的峰值(SULpeak)和平均ADC值(mean apparent diffusioncoefficient，mADC)。首先在PET图像上逐层勾画异常代谢的整个肿瘤区域，生成的是整个肿瘤的感兴趣体积(volume of interest，VOI)，利用Fusion viewer软件自动获取VOI的SUL最大值，在最大值点周边取8个像素点，该范围的平均值即为SULpeak。在EBW系统上将ADC图(ADC-MAP)与T2W-VISTA轴位图进行配准，在T2横断面图像上勾画的肿瘤VOI会自动转化到ADC-MAP上，利用Fusion viewer软件同样自动获取VOI的平均ADC值(mADC)。　　肿瘤形态参数选择的是肿瘤直径(TD)，是在MRI上T2横断面图像上，由影像学专家测量任一层面及方向上测得的最大径的值。　　(5)治疗反应判定　　肿瘤代谢反应定性评估是实体瘤治疗疗效的PET评价标准(PET ResponseCriteria in Soild Tumors，PERCIST)，根据治疗前后肿瘤摄取FDG的变化程度分类为完全代谢反应(complete metabolic response，CMR):肿瘤FDG活性降至低于周边背景组织器官，非完全代谢缓解(non-CMR)包括:部分代谢反应(partialmetablic response，PMR):SUL(SUV lean body weight)下降超过30％;代谢进展疾病（progrossive metabolic disease，PMD）:SUL上升超过20％;稳定代谢疾病(stable metabolic disease，SMD):介于PMR与PMD之间。　　临床疗效评估利用国际标准实体瘤疗效评价标准（Response Criteria in SoildTumors，RECIST），放疗结束后3月，在MRI图像上由影像学专家根据治疗前后TD的最大变化分类为完全缓解者(complete response，CR):放疗结束后3月达到肿瘤完全消失，非完全缓解(non-complete response，non-CR):包括部分缓解(partial response，PR)或稳定仍有肿瘤残留(stable disease，SD)，肿瘤进展或出现新病灶(progressive disease，PD)。　　3、统计分析　　应用统计学软件(MedCalc.V9.2.0.1和IBM SPSS statistic19)进行分析;所有数据均用均值±标准差（(x)±SD）来表示。不同GTV与aBTV之间的差异利用配对t检验进行分析。在原发灶与淋巴结之间的肿瘤相关参数(GTV、BTV、SUVmax、aTL和TD等)，疗效判定亚组的功能参数SUL、mADC和形态参数TD之间均是利用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验进行分析，不同参数之间的相关性是利用Pearsons相关分析和线性回归分析。放疗中和放疗后肿瘤CMR与放疗后肿瘤CR之间相关性用非参数的κ检验分析。PET、DW-MRI参数和肿瘤形态参数的变化与放疗后3月达到肿瘤CR的可能性用受试者工作特征(RecieverOperating Characteristic，ROC)曲线分析，阈值内外的肿瘤CR率之间用x2检验分析，P＜0.05有统计学意义。　　结果：　　1、勾画靶区结果　　2012年9月至2013年11月间前瞻性入组25例患者，其中18例患者用于PET-MRI靶区勾画研究，共有31个病灶，其中原发灶18个，转移淋巴结13个。原发灶中GTVVIS和GTVFUS勾画体积均明显大于GTVMRI勾画体积，P＜0.05，但GTVVIS与GTVFUS之间无明显差异。以GTVMRI作为参考体积，PET生物靶区的边界阈值aTL表现为个体化，对应的aBTV与GTVMRI体积在原发灶及淋巴结均匹配良好，平均靶区覆盖率均在90％以上。原发灶aTL与SUVmax强负相关。线性回归分析显示了在原发灶aTL与SUVmax成逆指数曲线关系，表现为aTL=-18.27ln(SUVmax)+68.91，R2=0.868，P＜0.05，淋巴结虽也表现为类似关系aTL=-7.09ln(SUVmax)+50.06，R2=0.353，但P＞0.05。　　2、肿瘤功能改变和形态变化与临床疗效的相关性　　25例患者，全部进行了后续放疗反应的评估研究。放疗结束后3月，PET疗效评估（PERCIST标准），CMR19例(76％)，non-CMR6例(24％);MRI临床疗效评估（RECIST标准），肿瘤CR18例(72％)，non-CR7例(28％)。放疗中与放疗后1-3月的肿瘤CMR互相关联，均与放疗后肿瘤CR相关联。　　放疗过程中，SUL值从放疗前至放疗结束后3个月逐渐下降，P＜0.05，△SUL从放疗中至放疗后3月逐渐上升，P＜0.05;mADC值从放疗前至放疗后3月逐渐上升，P＜0.05，△mADC从放疗中至放疗后3个月逐渐上升，P＜0.05。△SUL与△mADC始终负性相关，P＜0.05。亚组分析显示，CR组SUL值从放疗前7.293±3.872g/ml快速下降至放疗后3月1.289±0.4592 g/ml，显著低于non-CR组， P＜0.05，△SUL变化始终高于non-CR组，但P＞0.05。CR组mADCpre为(0.954±0.1717)×10-3mm2/s，低于non-CR组，而治疗后均明显高于non-CR组，P＞0.05，△mADC一直呈超过non-CR组的递增，但组间P＞0.05。　　TD从放疗前到放疗后3个月逐渐降低，P＜0.05，△TD从放疗中至放疗后3个月逐渐递增，P＜0.05。CR组的TD及△TD变化与non-CR差异仅在放疗后有显著差别，P＜0.05。从放疗前到放疗后3个月TD与SUL及△TD与△SUL之间绝对相关，P＜0.05，而mADC与TD或△mADC与△TD之间仅在放疗后3个月时有相关性，P＜0.05。从放疗前至放疗结束后3月SUL、△SUL，△mADC均与放疗后肿瘤CR相关，精确性在70％以上，阴性预测价值大，范围在80-100％，优于TD的50％左右的精确性和阴性预测价值。而各时段mADC值的阈值内达到肿瘤CR的相关性不大，精确性56.3-65.9％，P＞0.05。　　结论：　　1、利用PET-MRI融合图像勾画头颈部鳞癌的GTV受生物代谢信息影响与单纯MRI勾画的GTV明显不同。在头颈部鳞癌的原发病灶，利用GTVMRI信息确定的PET生物靶体积的边界阈值不是固定值，而是个体化的自适应阈值，与SUVmax成逆指数曲线关系，对应的aBTV与GTVMRI匹配良好，有助于指导个体化生物靶区勾画。　　2、头颈部鳞癌放疗过程中的肿瘤缩小与肿瘤细胞摄取FDG的代谢活性持续下降和细胞微观结构改变持续增加有关。从放疗前到放疗结束后3个月，量化参数SUL和mADC的持续减小和增加，△SUL和△mADC均显著负性相关。放疗前、放疗中（放疗剂量40-44Gy）及放疗结束后早期（1-3个月）的参数SUL、△SUL和△mADC与放疗结束后3个月肿瘤CR相关，与肿瘤形态变化参数(TD、△TD)相比有较好的预测精确性，且阴性预测价值大，是有效的预测疗效的分子影像标志物。