MEN1基因是多发性神经内分泌肿瘤综合症的相关基因,有研究报道MEN1基因在肺组织中发挥着抑癌基因的功能。在肺神经内分泌肿瘤中MEN1基因发生高频率突变,但是关于MEN1基因调控肺癌神经内分泌分化的机制目前尚不明确,本研究试图阐明MEN1基因在调控肺癌神经内分泌分化过程中的重要功能。本研究通过检测人类肺癌样本发现,在人类肺癌中存在menin低表达的肿瘤群体,同时menin的降低与肺癌的神经内分泌分化及患者的不良预后或肿瘤恶性程度之间存在正相关性。进一步通过体内外实验证明menin抑制肺癌细胞神经内分泌分化,menin的缺失或低表达,促进肺癌的发生及神经内分泌分化,同时在体内动物实验证明menin的缺失显著加速KrasG12D突变诱发的肺腺癌恶性进展及神经内分泌分化,生存期也显著缩短。机制上,本研究发现,menin对肺癌及其神经内分泌分化的调控依赖于MLL,以及RB/p53信号通路,menin通过上调RB和p53维持基因组稳定性,从而抑制肺癌及神经内分泌分化。MEN1缺失导致p53的失活并导致DNA损伤修复功能障碍,DNA损伤的累积进而导致恶性肿瘤的发生发展。同时本研究发现menin与细胞衰老的调控密切相关,menin通过调控p16/p19启动子上的H3K4me3,直接或间接上调p16/p19的表达,从而促进细胞的衰老,进一步抑制肺癌的发生。在menin低表达的状态下,细胞无法进入衰老状态,从而恶变为肿瘤。同时本研究发现menin是Kras突变诱发的肺癌EMT过程所必需。Menin的缺失抑制Kras突变诱发的肺癌EMT过程,显著加速肺癌的起始和进展,及神经内分泌分化。另外检测纤维化标志物发现,单独Men1缺失导致的小鼠肺肿瘤组织中collagen-Ⅰ、α-sma阳性率也增加。综上,MEN1基因的缺失导致MLL介导的H3K4me3表观遗传学修饰改变及p53/RB信号通路的失活,导致DNA损伤累积,基因组稳定性降低,细胞无法进入正常的衰老程序,同时抑制Kras突变导致的肿瘤细胞EMT,促进肿瘤的快速进展和神经内分泌分化。另外在肿瘤发生过程中伴随着纤维化发生。