【摘 要】
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背景及目的:组蛋白去乙酰化酶2（Histone deacetylases 2,HDAC2）是组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases,HDACs）家族的一种非常重要的亚型,研究表明,HDAC2是调节炎症基因表达的关键因子,目前已被证实其与呼吸系统慢性阻塞性肺疾病、哮喘等许多疾病相关。在动物模型实验中,上调HDAC2蛋白的表达,可以减少炎症因子的释放;在细胞实验中,上调HDAC2蛋
【基金项目】
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国家自然科学基金:组蛋白去乙酰化酶2在气管损伤后狭窄作用和调控的研究,项目编号:81760001
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背景及目的:组蛋白去乙酰化酶2（Histone deacetylases 2,HDAC2）是组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases,HDACs）家族的一种非常重要的亚型,研究表明,HDAC2是调节炎症基因表达的关键因子,目前已被证实其与呼吸系统慢性阻塞性肺疾病、哮喘等许多疾病相关。在动物模型实验中,上调HDAC2蛋白的表达,可以减少炎症因子的释放;在细胞实验中,上调HDAC2蛋白的表达,可使气管黏膜细胞和A549细胞的炎症反应受到抑制,可以使细胞凋亡加速;抑制炎症反应,可以抑制动物模型气管肉芽组织的过度增生和纤维形成,促进气管损伤创面的愈合,有效减轻动物模型中气管损伤造成的气管狭窄,以上研究提示了HDAC2可能参与了动物模型中良性气管狭窄的发病过程,但是目前HDAC2在人良性气管狭窄组织中的表达及作用尚不清楚。本研究通过检测气管插管和气管切开术后气管狭窄患者肉芽组织中HDAC2表达情况,以及检测外周血血清中转化生长因子β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子A（VEGF-A）、白细胞介素-8（IL-8）等细胞因子和炎症因子的表达情况,并探讨HDAC2、TGF-β1、VEGF-A和IL-8的表达与气管狭窄发生发展的关系。旨在为临床防治气管损伤后狭窄提供理论依据和新思路。方法:收集广西医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科气管插管和气管切开后狭窄的肉芽组织标本共35例,正常气道粘膜组织共15例。按气管狭窄病因分为:气管插管后狭窄组20例、气管切开后狭窄组15例。本研究中气管狭窄的诊断标准:有气管插管、气管切开史,出现不同程度的喘鸣、呼吸困难等症状,结合以上病史、临床表现,并通过支气管镜检查确认存在气管管腔内狭窄,CT或X线片排除肿瘤等外压引起的气管狭窄,可诊断该病。纳入标准:（1）气管狭窄病例均为我院呼吸内镜下确诊的病例;（2）近期使用大环内酯类药、激素和免疫抑制或增强物治疗的患者者,需停药满7天。排除标准:（1）先天性气管狭窄者;气管肿瘤、结缔组织疾病所致气管狭窄者;气管支气管结核所致气管狭窄患者。（2）7天内使用大环内酯类药、激素和免疫抑制或增强物治疗者。取材部位为狭窄部位新鲜肉芽组织。术前抽取外周静脉血5-10ml。正常对照组:正常气道粘膜组织共15例。正常组标本来源:来自我院体检偶然发现肺部小结节或肺部阴影,并要求在我院呼吸与危重症医学科行纤支镜活检的患者,纳入标准:（1）行纤支镜检查前各项生命征正常,血常规白细胞在4.0-10.0×10~9/L之间,CRP等炎症指标均在正常范围内;（2）纤支镜检查下确认气管外观形态正常,无管腔内狭窄,气管内无炎症、感染灶及脓性分泌物附着。所有研究对象征得其同意并签署知情同意书,活检时钳取少量的正常气管粘膜组织用作实验研究。并于纤支镜操作检查前抽取外周静脉血5-10ml。排除标准:根据肺部病灶活检病理结果排除活动性结核患者、肺部感染患者。用ELISA法检测患者血清的转化生长因子β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子A（VEGF-A）、炎症因子IL-8的浓度水平。用Western Blot法测定气管黏膜和肉芽组织中HDAC2蛋白的表达水平。结果:Western Blot检测结果:气管插管术后狭窄组和气管切开术后狭窄组肉芽组织分别与正常对照组比较,HDAC2蛋白的表达均下调,差异均有统计学意义（均P0.05）。ELISA检测结果:气管插管术后狭窄组和气管切开术后狭窄组分别与正常对照组比较,外周血血清中TGF-β1、VEGF-A、炎症因子IL-8的浓度均较高,差异均有统计学意义（均P0.05）。结论:气管插管术后狭窄组和气管切开术后狭窄组患者气管狭窄部位异常增生的肉芽组织中HDAC2蛋白的表达均比正常对照组低,提示HDAC2可能与气管损伤后狭窄的发生发展相关;气管插管和气管切开术后气管狭窄患者外周血中转化生长因子β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子A（VEGF-A）、炎症因子IL-8的表达水平均高于正常对照者,可能提示了气管狭窄病情的进展。
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