病毒感染性疾病给全球健康和经济带来极大威胁。传统的抗病毒药物长期用药后病毒通过自身突变引发耐药性,原因是该类药物通常靶向病毒RNA或病毒蛋白进行作用。此外,由于不同病毒结构差异较大,以病毒为靶点设计得到的药物很难产生广谱抗病毒效果,无法应对新型突发性病毒的大流行。因此,寻找安全有效的广谱抗病毒药物迫在眉睫。基于宿主的抗病毒药物研究,旨在通过调节宿主细胞因子,阻断病原体在宿主细胞内的正常生命周期,抑制病毒活性。随着生物技术的发展,该方法有望得出广谱安全的新型抗病毒药物。唾液酸(Sialic acid,SA)是一种广泛存在于生命体内的宿主细胞因子,参与生命体正常活动的多个环节。病毒能通过识别宿主细胞表面唾液酸进行粘附,进而改变病毒颗粒的构象或生理活性促进病毒侵染宿主细胞。研究显示多种病毒以唾液酸为受体,通过与唾液酸相互作用完成复制周期。因此,基于宿主细胞唾液酸研究得到的小分子化合物具有潜在的广谱抗病毒效果。AV5080是一种基于唾液酸设计得到小分子抑制剂,对多种唾液酸依赖的流感病毒表现出抑制活性。以AV5080为先导化合物进行结构改造有望得到新的广谱抗病毒药物。本论文主要包括以下研究内容:(1)通过组合化学软件ADMET自建小分子化合物库,基于AV5080的结构进行官能团替换,筛选出3种类似结构的小分子,预测其化合物脂水分配系数、化合物毒性,随后利用分子对接软件,模拟小分子与蛋白口袋相互结合作用,预测化合物活性。(2)以化合物1为原料,分别采用叠氮化钠开环和叔丁基胺开环的方法,分别合成阳性化合物AV5080和相关衍生物27个,并进行核磁质谱确证。(3)对所得化合物进行了抗流感病毒和抗肠道病毒活性评价,并根据所得活性评价结果,与分子对接的结果,对该结构类型进行构效关系分析。