p200蛋白是小鼠体内的干扰素诱导蛋白家族之一,其成员p204具有促进细胞分化、抑制细胞增殖及感应外源双链DNA入侵等诸多重要作用。已有体外研究证实p204在人体内的同源蛋白IFI16的高表达能够抑制多种肿瘤细胞的增殖。本论文利用实验室构建的世界首例全身性p204敲除型(KO)小鼠与野生型(WT)小鼠,通过接种Lewis肺癌细胞构建荷瘤小鼠模型,观察荷瘤期间小鼠健康状况与免疫功能变化,发现敲除p204后,小鼠的抗肿瘤免疫能力明显削弱,并通过转录组测序分析对p204在小鼠抗肿瘤免疫中的作用机制进行了初步研究。实验结果显示,荷瘤小鼠体重首先呈上升趋势,但KO荷瘤小鼠体重下降的时间点明显早于WT(至少提前4 d),摘除肿瘤后的体重相比初始体重的下降幅度更大(p<0.1),其在荷瘤期间的死亡率也明显高于WT(p<0.01),说明缺失p204加速了荷瘤小鼠的病情恶化。通过对荷瘤鼠肺部组织切片的HE染色观察发现KO组的炎症浸润情况比同龄的WT组更为严重,在老龄的KO荷瘤鼠的肺部甚至出现了肿瘤的转移,而WT老龄组并没有肿瘤细胞浸润的迹象,这提示p204可能通过抑制炎症反应来协助机体抵御肿瘤细胞的侵袭。对小鼠脾脏中淋巴细胞亚群比例的流式检测结果显示,与WT组相比,在接受肿瘤刺激后,敲除p204的荷瘤小鼠脾脏中细胞毒性T细胞亚群比例的上升幅度明显减小(p<0.001),辅助性T细胞比例出现了大幅下降(p<0.001),其脾脏中Th/Tc细胞比值的降幅也明显大于WT荷瘤小鼠(p<0.01)。这表明p204极有可能通过调控辅助性T细胞活性实现其抗肿瘤免疫功能。利用转录组测序技术分析敲除p204对小鼠脾脏中基因表达的影响,在荷瘤组的比较分析中发现了 492个差异表达基因。进一步分析发现,在抗肿瘤免疫中,p204与炎性反应、氧化活性及转录活性调控等功能密切相关,敲除p204影响了与炎症反应和辅助性T细胞免疫活性相关的众多基因的表达。此外,p204还可能参与抑制机体内的氧化应激反应,降低个体的患癌风险。本研究的创新点在于:1)通过皮下接种肿瘤细胞的方式,构建了全身性p204敲除型小鼠的荷瘤模型;2)发现p204参与T淋巴细胞对肿瘤的免疫应答;3)转录组测序分析发现p204与炎性反应和转录活性调控等功能密切相关。本论文发现p204的抗肿瘤活性主要与肿瘤发生发展过程中的炎性反应和T细胞免疫活性调控相关,初步总结出p204在抗肿瘤免疫调控中可能的作用机制网络,为进一步研究p204在个体免疫中的作用奠定了基础。