背景与目的:非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的预后极差,特别是伴有转移性疾病的患者。然而,很少有研究系统地探讨不同的远处转移模式在NSCLC中的发生率和预后价值。本研究旨在通过基于大量人群的数据集来探索NSCLC远处特异性部位转移的模式和预后差异,这对于晚期NSCLC患者的合理分类至关重要,并可以作为个体化精准治疗的基础。NSCLC出现远处转移比例高(约57%)。药物治疗为晚期NSCLC的主要治疗手段,但传统化学治疗的疗效有限,患者中位生存时间仅8-10个月,1年生存率仅约40%。放射治疗在晚期NSCLC患者的治疗中扮演着重要角色,约60%-70%的NSCLC患者在疾病进程中会接受放射治疗。随着放疗技术的进步以及放射-综合治疗的应用,高剂量放疗(High-dose radiotherapy,HDRT)发挥着越来越重要的作用。研究表明,HDRT可以导致直接的肿瘤细胞死亡,促使肿瘤坏死并释放肿瘤抗原,以原位肿瘤疫苗的方式激活免疫系统,使肿瘤微环境从一个免疫荒漠状态转变为炎性免疫浸润状态,极大地促进了抗肿瘤免疫,甚至在极少数病例可以观察到远隔效应的发生,使其原本的局部治疗作用,发挥出了全身性抗肿瘤效应。但是单纯的HDRT诱导远隔效应的比例较低,仅见于一些个案报道。随着肿瘤免疫治疗时代的来临,特别是免疫检测点阻断剂的应用,使HDRT的远隔效应有了突破的趋势。但远隔效应的发生机制,仍是一个难解的谜题。因此,远隔效应动物模型的建立,可为远隔效应发生机制的深入研究提供实验平台,有利于远隔效应分子机制的探讨,将有助于推动远隔效应的普遍化,具有重要的理论意义和临床前景。方法:1.从SEER数据库(Surveillance,Epidemiology,and End Results)中收集2010年至2014年间诊断为NSCLC的患者。通过Kaplan-Meier方法和对数秩检验实现生存比较。进行Cox比例风险模型来确定与改善的总体生存(overall survival,OS)和癌症特异性生存(cancer-specific survival,CSS)的相关因素。2.利用Lewis细胞接种于C57小鼠双侧大腿根部,构建肺移植瘤及转移瘤动物模型,高剂量放疗部位为小鼠右侧大腿根部移植瘤(原位肿瘤),PD-L1单抗通过腹腔注射,然后观察并绘制小鼠肿瘤体积生长曲线,通过Kaplan-Meier方法和对数秩检验实现生存比较,流式分析原位肿瘤及远隔病灶内CD8+T细胞、CD4+T细胞、DCs、MDSCs及Tregs等免疫细胞的变化。结果:1.从SEER数据库中,我们最终收集了2010年至2014年诊断出的108,464名NSCLC患者。其中,51,788名患者(47.7%)在诊断时有远处转移。男性,黑人种族,较高临床T分期,阳性淋巴结,较高肿瘤分级和腺癌的患者更可能出现远处转移。对于NSCLC,最常见的单转移部位是骨,最少见的转移部位是肝脏。对于多部位联合转移,骨和肺是最常见的双部位转移。骨,肝和肺是最常见的三部位转移。对于NSCLC亚型,腺癌和腺鳞癌患者最常见的单转移部位为骨,分别占36.13%和42.08%。对于鳞癌和其他亚型患者,单肺转移最常见,分别为37.68%和43.09%。有趣的是,大细胞癌患者最常见的单转移部位是脑,约占37.57%。对于腺癌、鳞癌、腺鳞癌及其他亚型患者,最常见的双部位转移是骨和肺,分别占28.79%、28.51%、27.37%和24.29%。然而,对于大细胞癌患者最常见的两部位转移是骨和肝,占26.42%。骨,肝和肺是所有类型中的最常见三转移组合部位。孤立性肝转移在单转移中具有最差的OS和CSS。此外,对于多部位转移的患者,联合有肝脏的转移在各组合中也具有最差的OS和CSS。2.与对照组、单纯高剂量放疗组、单纯免疫治疗组相比,高剂量放疗联合免疫治疗显著抑制了原位肿瘤和远隔部位肿瘤的生长(P<0.05)。同时,观察到联合治疗组小鼠生存期较其他三组显著延长(P<0.05)。流式分析原位肿瘤和远隔病灶组织中的免疫微环境变化,提示联合治疗组原位肿瘤和远隔部位肿瘤组织中CD4+T细胞和CD8+T细胞浸润明显增多(P<0.05)。同时,联合治疗组原位肿瘤组织中DCs浸润也增多(P<0.05)。对于免疫抑制细胞,联合治疗组和高剂量放疗组远隔病灶组织中MDSCs浸润均减少(P<0.05)。同时,联合治疗组原位病灶和转移病灶组织中Tregs浸润较空白对照组明显减少(P<0.05)。结论:1.我们的研究表明,在NSCLC患者中,不论是单个或多个器官转移,骨都是最常见的靶位。对于NSCLC主要组织学亚型,大细胞癌具有更特异的转移特征。其最常见的单转移部位是脑,最常见的两部位转移组合是骨和肝。重要的是,我们发现单独肝脏转移或与其他器官联合转移都是转移性NSCLC患者最差的预后因素,而孤立性肺转移具有预后最好。2.高剂量放疗联合PD-L1单抗能够成功的诱导远隔效应,表现为原位肿瘤和远隔部位肿瘤的生长均明显受到抑制,且联合治疗组生存明显延长。分析原位肿瘤和远隔部位肿瘤组织中免疫微环境的变化,提示联合治疗有效的改善并增强原位病灶和远隔病灶的免疫状态,表现为免疫效应细胞浸润增多,免疫抑制细胞浸润减少,显示出较强的抗肿瘤免疫活性。