【摘 要】
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研究背景:脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点,是全世界死亡和残疾的主要原因。脑卒中包括血性卒中和出血性卒中两种病理分型,缺血性卒中发病率较高,约占卒中病例的80%。目前缺血性卒中的治疗方法有限,主要为机械取栓或者药溶取栓,但缺血一段时间后恢复血流再灌注可能诱发更严重的组织损伤和功能障碍,临床称为脑缺血再灌注损伤（Cerebral Ischemia Reperfusion injury,C
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81874032）； 国家自然科学基金面上项目（82072528）； 国家自然科学基金青年项目（82002380）；
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研究背景:脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点,是全世界死亡和残疾的主要原因。脑卒中包括血性卒中和出血性卒中两种病理分型,缺血性卒中发病率较高,约占卒中病例的80%。目前缺血性卒中的治疗方法有限,主要为机械取栓或者药溶取栓,但缺血一段时间后恢复血流再灌注可能诱发更严重的组织损伤和功能障碍,临床称为脑缺血再灌注损伤（Cerebral Ischemia Reperfusion injury,CI/R）。如何减轻CI/R损伤,促进其神经功能缺损的修复和功能重建已成为脑血管疾病康复研究领域的关键科学问题。有研究报道,在中枢神经系统损伤中,外泌体的保护作用与减轻组织炎症密切相关,但骨髓间充质干细胞来源外泌体（BMSC-Exos）在CI/R损伤中的具体作用机制暂不明确。NLRP3炎症小体作为脑缺血后中枢神经系统无菌性炎症反应的始动因子,在中枢神经系统中诱导细胞焦亡和炎症反应,导致神经细胞的损伤。我们课题组前期研究发现BMSC-Exos可改善氧糖剥夺/复氧的PC12细胞炎症和焦亡损伤。有研究发现,外泌体可以抑制中枢神经系统损伤后促炎性M1型小胶质细胞的表达。由此我们假设:BMSC-Exos通过调节小胶质细胞M1/M2型极化减轻脑I/R损伤后神经元炎症和焦亡。研究目的:本研究旨在通过体内外实验明确BMSC-Exos对神经元炎症和焦亡的影响,并探究其机制是否与调控小胶质细胞M1/M2型极化相关。研究方法:超速离心法提取BMSC-Exos进行相关标志物检测;TTC和脑组织水含量检测组织损伤,mNSS,Catwalk和水迷宫评估行为学;Western blot和免疫荧光分析脑组织炎症和焦亡相关蛋白的表达;免疫荧光染色,流式和RT-qPCR检测脑内小胶质细胞和BV2细胞M1型和M2型表达情况;流式细胞技术检测PC12细胞焦亡情况。研究结果:流式,Western blot,TEM和NTA鉴定结果提示成功提取BMSC,BMSC-Exos符合外泌体的特征;组织和行为学损伤:BMSC-Exos干预后,TTC染色和BWC提示脑梗塞面积和脑水肿程度降低,mNSS短期行为学改善,Catwalk步态参数和MWM认知记忆能力改善;Western blot和免疫荧光显示BMSC-Exos可以有效抑制神经元炎症和焦亡相关蛋白;免疫荧光,RT-qPCR和流式细胞结果表明BMSC-Exos可抑制M1型小胶质细胞的表达,促进M2型小胶质细胞的表达;细胞焦亡流式检测结果提示,BV2细胞的极化状态影响PC12细胞焦亡。结论:BMSC-Exos的脑保护作用可能与调节小胶质细胞M1/M2型极化进而减轻CI/R损伤后神经元炎症和焦亡有关。
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